Diabetinės neuropatijos gydymas
Įvadas
Diabetinė neuropatija (DN) – viena dažniausių cukrinio diabeto (CD) komplikacijų [1]. Ši komplikacija išsivysto net 50 proc. sergančiųjų CD. Skausminė periferinė diabetinė neuropatija išsivysto 16 proc. pacientų, sergančių CD, tačiau DN nėra specifinis pažeidimas, kuris priklauso nuo CD tipo, nes liga pasireiškia sergantiesiems įvairaus tipo CD. Šią neuropatiją sudaro grupė klinikinių sindromų, kurie atskirai ar kartu atspindi poveikį skirtingoms, pavienėms arba kelioms nervų sistemos grandims. DN ilgą laiką, iki klinikos išryškėjimo, gali likti nediagnozuota arba pasireikšti nespecifiniais, paslėptais, lėtai progresuojančiais požymiais, būdingais sergant ir daugeliu kitų ligų (pvz., alkoholine, toksine neuropatija, kt.).
Klinikinė problema
DN yra heterogeninė liga, pasireiškianti plačiu sutrikimų spektru, todėl jos paplitimą sudėtinga tiksliai nustatyti [2]. Įvertinus diabeto klinikoje surinktus duomenis, 25 proc. pacientų išsakė būdingus simptomus, 50 proc. DN nustatyta atlikus įprastus tyrimus, tokius kaip Achilo sausgyslės reflekso ar vibracinio jutimo įvertinimą, 90 proc. visų ligonių nustatyti teigiami sudėtingų autonominės nervų sistemos funkcijos ar periferinių jutimų tyrimų rezultatai. Neurologinės komplikacijos vienodai dažnai pasireiškia tiek 1 tipo CD, tiek ir 2 tipo CD ar kitomis šios ligos formomis sergantiems pacientams. Įvairių autorių duomenimis, atsižvelgiant į diagnostikos kriterijus ir metodus, DN nustatoma 10–90 proc. visų CD sergančių ligonių.
DN yra dažniausia ir daugiausia problemų kelianti CD komplikacija, smarkiai padidinanti sergamumą, mirštamumą ir lemianti milžiniškas CD sergančių pacientų priežiūros išlaidas, nes, esant somatinei neuropatijai, didėja pėdos opų, dėl kurių vystosi gangrena ir netenkama galūnės, rizika [3]. DN amputacijos riziką padidina 1,7 karto, pėdos deformacijos (jas taip pat sukelia neuropatija) šią riziką padidina 12 kartų, išopėjimo pasikartojimai – 36 kartus. Dėl DN atliekamos galūnių amputacijos sudaro 50–75 proc. visų netrauminių amputacijų. JAV per metus atliekama 65 tūkst. amputacijų – vidutiniškai po 1 kas 10 min., 87 proc. jų – išsivysčius DN. Autonominės DN sukeltas mirštamumas siekia 25–50 proc. per 5–10 metų.
DN gydymas
Gydant DN siekiama sumažinti ligos simptomus ir apsaugoti nuo jos progresavimo, taip pat svarbi glikemijos kontrolė. Retrospektyvieji ir perspektyvieji klinikiniai tyrimai parodė ryšį tarp hiperglikemijos ir DN sunkumo. Labiausiai DN paplitusi tarp asmenų, kuriems diabetas kontroliuojamas blogiausiai. DCCT grupės atlikti tyrimai parodė statistiškai reikšmingą intensyvios insulino terapijos poveikį DN prevencijai. Steno tyrimo duomenimis, diabetinės autonominės neuropatijos išsivystymo dažnio tikimybės sumažėjimas yra iki 32 proc. Tirti 2 tipo CD sergantys pacientai. Gauti duomenys patvirtina tiesą, kad gerai kontroliuojant CD sulėtėja metabolinių sutrikimų įtaka neuropatijai išsivystyti.
Pasaulyje atliekama daug klinikinių tyrimų, kuriuose ieškoma tinkamo patogenezinio DN gydymo metodo – tiriami aldoreduktazės inhibitoriai, antioksidantai (alfa lipoinė arba kitaip tiokto rūgštis), gama linoleno rūgštis, žmogaus intraveninis imunoglobulinas, neurotrofinė terapija [4–6]. Tačiau aldozės reduktazės inhibitoriai, mioinositolis, aminoguanidinas, gangliozidai dėl abejotino klinikinio poveikio ar nepageidaujamų reiškinių praktikoje nevartojami.
Patogeneziniam DN gydymui rekomenduojami antioksidantai, pavyzdžiui, alfa lipoinė rūgštis. Antioksidaciniu poveikiu pasižymi ginkmedžių preparatai. Jie, normalizuodami NO kiekį, gerina periferinę kraujotaką, stimuliuoja nervo augimo faktorių.
B grupės vitaminai dažnai vadinami neurotropiniais vitaminais, kurių paprastai stokojama sergant lėtinėmis ligomis. Skausmo malšinimas – vienas sudėtingiausių DN gydymo klausimų. Reikėtų žinoti, kad ilgą laiką laikantis destrukciniam poveikiui (nekontroliuojamam CD), skausmas išnyksta, gali kisti ir temperatūros bei skausmo jutimo slenksčiai. Išnykęs skausmo jutimas laikomas DN progresavimo požymiu. Simptominiam gydymui rekomenduojami šie vaistai:
● nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo;
● tricikliai antidepresantai;
● vaistai nuo traukulių.
Benfotiamino vaidmuo sergant diabetine polineuropatija
Literatūroje aprašomas tiamino (vitaminas B1) ir CD ryšys [7]. Tiamino koncentracija kraujyje ir nuo tiamino priklausančių fermentų aktyvumas sergant CD yra sumažėjęs. Tiaminas veikia kaip transketolazės, piruvato dehidrogenazės ir alfa etoglutarato dehidrogenazės kompleksų kofaktorius. Šie fermentai atlieka pagrindinį vaidmenį intraląsteliniame gliukozės metabolizme. Tiaminas ir jo derivatai užkerta kelią hiperglikemijos sukeltų alternatyvių gliukozės metabolizmo kelių aktyvacijai. Tiamino trūkumas neabejotinai turi įtakos mikro- ir makroangiopatijos, lipidų profilio sutrikimo, retinopatijos, nefropatijos, kardiopatijos ir neuropatijos vystymuisi sergant CD.
Neseniai atliktas tyrimas atskleidė, kad plazmos tiamino koncentracija sergančių 1 ir 2 tipo CD pacientų atitinkamai buvo sumažėjusi 76 proc. ir 75 proc., taip pat atitinkamai 24 ir 16 kartų padidėjęs tiamino renalinis klirensas, palyginti su sveikais kontrolinės grupės pacientais (1 pav.) [8].
Benfotiaminas neleidžia vystytis DN – tai įrodyta placebu kontroliuojamame tyrime. Jo duomenimis, benfotiaminas smarkiai pagerino nervinio impulso laidumą. Stipriausias poveikis užfiksuotas vartojant dideles benfotiamino dozes neuropatiniam skausmui malšinti [9]. Be to, vaistas išsaugojo motorinio nervo impulso laidumą ir slopino GGP formavimąsi periferiniame nerve, tyrimui taikant eksperimentinį DN modelį. Eksperimentiniu DN modeliu nustatyta, kad benfotiaminas aktyvina transketolazę, kuri didina heksozės ir triozės fosfatų kiekį, todėl audiniuose sumažėja GGP. Be to, gydant DN sergančius pacientus benfotiamino ir cianokobalamino deriniu, pagerėjo taktilinis ir vibracijos jutimai.
E. Haupt su bendraautoriais atsitiktinės imties, placebu kontroliuojamame, dvigubai aklame 2 centrų tyrime tyrė benfotiamino efektyvumą 40 pacientų, sergančių 1 arba 2 tipo CD ir diabetine polineuropatija [10]. Vaistas tiriamiesiems buvo skirtas 3 savaites po 400 mg/d. Vertinti polineuropatijos simptomai pagal Katzenwadel ir bendraautorių DN skalę, vibracijos jutimo slenkstis. Grupėje, gavusioje aktyvų vaistą, stebėtas reikšmingas (p=0,0287) neuropatijos skalės įverčio pagerėjimas, palyginti su kontroline grupe. Statistiškai reikšmingo vibracijos jutimo pakitimo skirtumo tarp tirtų grupių nenustatyta. Ryškiausias iš pokyčių, nulėmęs būklės pagerėjimą, buvo sumažėjęs skausmas (p=0,0414).
H. Stracke su bendraautoriais paskelbė III fazės, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo rezultatus [11]. Tyrime dalyvavo 165 pacientai, sergantys simetrine distaline diabetine polineuropatija, sukelta 1 arba 2 tipo CD. Pagal gydymą išskirtos 3 grupės: vartojantys benfotiamino po 200 mg 3 k./d., benfotiamino po 100 mg 3 k./d., placebo 3 k./d. Po 2 savaičių, kai visi tiriamieji gavo tik placebą, gydymo fazė truko 6 savaites.
Bendrosios simptomų skalės (angl. Total Symptom Score) įvertis buvo ryškesnis vartojant didesnes benfotiamino dozes ir didėjo ilgėjant gydymo trukmei, tačiau šis skirtumas nebuvo svarbus po 6 savaičių gydymo. Ryškiausią simptomų skalės rezultatų pagerėjimą lėmė skausmo sumažėjimas, o mažiausiai pakito parestezijų jutimas.
Taip pat nustatytas riebaluose tirpaus benfotiamino pranašumas už vandenyje tirpų tiaminą apsaugant nuo nervų pažeidimų ir mažinant GGP formavimąsi eksperimentiniame DN modelyje. Turintiems tiamino stoką ir CD sergantiems pacientams gydymas benfotiaminu stipriai malšino neuropatinius simptomus, taip pat sumažino neuronų ir kraujagyslių ląsteles pažeidžiantį hiperglikemijos poveikį. Dėl šių priežasčių benfotiaminas pastaraisiais metais siūlomas kaip pirmo pasirinkimo vaistas DN progresavimo prevencijai.
Benfotiamino vaidmuo kitoms sistemoms
Kadangi benfotiamino biologinis prieinamumas didesnis nei vandenyje tirpaus tiamino, gydant verta rinktis benfotiaminą. Kaip jau minėta, benfotiaminas gali pristabdyti CD komplikacijų – neuropatijos, nefropatijos ir retinopatijos – vystymąsi ir apsaugoti nuo hiperglikemijos nulemto kraujagyslių ląstelių pažeidimo. Veikiant benfotiaminui, gerėja išeminės galūnės gijimas, nes skatinama angiogenezė, o slopinama apoptozė [12].
Svarbu pabrėžti, kad didelės benfotiamino dozės apsaugo nuo kardiomiocito kontraktilinės disfunkcijos eksperimentiniuose modeliuose. Benfotiaminas slopina CD indukuotą GGP koncentracijos padidėjimą ir kryžminių kolageno jungčių formavimąsi diabetinės kardiomiopatijos vystymosi procese. Keletas tyrimų atskleidė ir kitas galimas benfotiamino pritaikymo sritis. Jį vartojantiems alkoholine polineuropatija sergantiems asmenims pagerėja vibracijos pojūtis, motorinės funkcijos, sumažėja vibracijos pojūčio slenkstis. Be to, vaistas gerokai sumažina su periferine neuropatija susijusį mirštamumą ir ligotumą. Taip pat paaiškėjo, kad benfotiaminas apsaugo nuo endotoksino sukelto uveito vystymosi, nes sumažina oksidacinį stresą ir uždegimą.
Kraujagyslių endotelis – didžiausias kraujagyslių viduje esantis sluoksnis, reguliuojantis jų tonusą. Endotelio disfunkcija dažniausiai sukelia vazodilatacijos sumažėjimą, prouždegiminę ir protrombozinę aplinką kraujagyslės sienelėje, o oksidacinio streso metu sumažėjusi azoto oksido (NO) gamyba dažniausiai skatina endotelio disfunkciją. Sergantiems 2 tipo CD pacientams susidaro daug GGP, o benfotiaminas apsaugo nuo makro- ir mikrovaskulinės endotelio disfunkcijos. Kaip minėta, benfotiaminas, didindamas NO gamybą ir bioprieinamumą, mažina oksidacinį stresą ir apsaugo nuo endotelio disfunkcijos. Kraujagysles apsaugantis benfotiamino poveikis buvo įrodytas ir neseniai atliktame tyrime, kuriame jis sumažino oksidacinį stresą, aktyvino endotelio NO sintezę ir pagerino endotelio vientisumą. Šio tyrimo duomenys paremia hipotezę apie benfotiamino naudingą poveikį apsaugant nuo endotelio disfunkcijos diabetu nesergančius asmenis. Tokie svarbūs įrodymai leidžia toliau tirti naujas potencialias benfotiamino pritaikymo sritis, susijusias su endotelio disfunkcija, pavyzdžiui, širdies ir kraujagyslių ligų metu. Taigi reikia tolesnių tyrimų, siekiant išsiaiškinti terapinį benfotiamino veiksmingumą kardiovaskulinių komplikacijų prevencijai, sergantiesiems CD ir juo nesergantiesiems (2 pav.).
Apibendrinimas
Benfotiaminas gali sustabdyti rimtų komplikacijų, kurias sukelia ilgalaikė hiperglikemija, progresavimą. Vadinasi, sergantiems CD pacientams šis vaistas labai naudingas. Vis daugėja duomenų apie DN regresavimą vartojant benfotiamino. Jis mažina skausmą ir gerina neurofiziologinius parametrus sergant CD. Neuropatiniams simptomams pagerinti naudingas gydymas
didesnėmis benfotiamino dozėmis ilgą laiką. Benfotiaminas vartojamas po 150–450 mg/d., dozę išgeriant per kelis kartus. Iki 900 mg/d. dozės, vartojamos 3 mėnesius, buvo saugios.
Šaltinis: Žurnalo INTERNISTAS, priedas NEUROLOGIJOS AKTUALIJOS, 2016m.