DAUGIAPOTENCINIS LIRAGLIUTIDO POVEIKIS SERGANTIEMS 2 TIPO CUKRINIU DIABETU PACIENTAMS

Įvadas

2 tipo cukrinis diabetas (CD) yra heterogeninis sindro- mas, apibūdinamas angliavandenių ir riebalų apykaitos sutrikimu. 2 tipo CD išsivystymo priežastys daugiaveiks- nės. Neabejotini yra genetiniai ir aplinkos veiksniai, ku- rie paveikia kasos beta ląsteles ir audinių (tokių kaip rau- menys, kepenys, riebalinis audinys, kasa) jautrumą insu- linui. Daugybė sergančiųjų 2 tipo CD yra nutukę, dažnai diagnozuojamas centrinis visceralinis nutukimas. Neabe-jojama, kad 2 tipo CD patogenezėje svarbų vaidmenį at- lieka riebalinis audinys. Yra įrodyta, kad netekus svorio sumažėja rezistencija insulinui, pagerėja diabeto kontro- lė, sumažėja kardiovaskulinė rizika. Kalbant apie 2 tipo CD gydymą, vienas svarbiausių tikslų yra ne tik tikslinis glikozilintas hemoglobinas (HbA1c), bet ir patogenetinis gydymas – svorio mažinimas. CD gydyti skiriami vaistai, tokie kaip sulfanilkarbami- dai, tiazolidinedionai ar insulinas, yra susiję su svorio prie- augiu. Metforminas, DPP4 inhibitoriai – neutralūs svorio atžvilgiu. Vieninteliai papildomu svorio mažinimo povei- kiu pasižymintys vaistai yra naujos kartos į gliukagoną pa- našaus peptido-1 receptoriaus (GLP-1) analogai ir SGLT2 inhibitoriai (pastarieji yra nekompensuojami). Išanalizavus GLP-1 analogų grupėje esančius atstovus, liragliutidas pa- sižymėjo išskirtinėmis savybėmis. Šioje apžvalgoje aptariamas liragliutido biologinis iš- skirtinumas, veikimo poveikis, palyginti su kitais hipogli-kemizuojamaisiais vaistais, pateikiamas klinikinis atvejis.

Inkretinų poveikis 2 tipo CD sergantiems pacientams

Valgymas suaktyvina daugybę gastrointestinalinių hor- monų, dalyvaujančių reguliuojant žarnų peristaltiką, skran- džio rūgščių ir kasos fermentų sekreciją, tulžies pūslės su- sitraukimus, maisto medžiagų absorbciją. Stimuliuotos in- sulino sekrecijos metu žarnų hormonai taip pat palengvina absorbuotos gliukozės pasiskirstymą. Taip atrastas inkretinų poveikis ir nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis po- lipeptidas (GIP) [1]. GIP yra iš 42 aminorūgščių sudarytas hormonas, sintezuojamas dvylikapirštės ir tuščiosios žarnų enteroendokrininėse ląstelėse. Antras inkretinų hormonas, GLP-1, atrastas klonuojant cDNR. Tai iš 30 aminorūgščių sudarytas polipeptidas, sekretuojamas enteroendokrininėse L ląstelėse, esančiose distalinėse riestinės ir tiesiosios žar- nos dalyse [2]. Plazmos GLP-1 koncentracija, kaip ir GIP, didėja minutėmis, vos tik pradėjus valgyti – taip inkretinai palaiko normoglikemiją. GLP-1 kiekis plazmoje būna mažas nevalgius (5– 10 pmol/l), o labai greitai padidėja tik pradėjus valgyti (iki 15–50 pmol/l). GLP-1 ir GIP koncentracija greitai suma- žėja dėl fermentų inaktyvacijos (natyvinio GLP-1 gyvavi- mo pusperiodis – 1,5–2,1 min.). Svarbiausias inaktyvinto- jas yra dipeptidilpeptidazė 4 (DPP-4) [3]. Pastebėjus pleo- tropinį GLP-1 ir GIP poveikį gliukozės kiekio kraujyje pa- laikymui, pradėta domėtis, koks jų efektyvumas sergantie- siems 2 tipo CD. Yra įrodymų, kad GLP-1 atsako į maistą sekrecija 2 tipo CD atveju yra sutrikusi [4]. Antra, jautru- mas insulino sekrecijai skiriant egzogeninį GLP-1 padidė- ja CD sergantiems pacientams [5]. Gliukozės stimuliuo- tos insulino sekrecijos padidėjimas enterinės gliukozės ab- sorbcijos metu, vadinamas inkretinų efektu, sergantiesiems 2 tipo CD yra gerokai sutrikęs. Šie pakitimai rodo, kad in- kretinai, tokie kaip GLP-1, minėtoje tiriamųjų grupėje nor- maliai nefunkcionuoja (1 pav.) [6]. Nustačius ryšį tarp 2 tipo CD ir sutrikusio GLP-1 vei- kimo, daugelio farmacininkų pastangos buvo nukreiptos į tiesioginį inkretinų potencialo didinimą gydant sergan- čius 2 tipo CD pacientus – taip pradėti kurti GLP-1 recep- toriaus agonistai.

Liragliutido biologinis išskirtinumas GLP-1 grupėje

Šiandien GLP-1 analogų pasirinkimas yra nemažas. Es- minis skirtumas tarp rinkoje esančių medikamentų yra pa- keistų aminorūgščių kiekis, kuris ir lemia vaisto biologinį prieinamumą, efektyvumą ir veikimo profilį (2 pav.). Kuriant liragliutidą, atliktos dvi modifikacijos GLP-1 ami- norūgšties sekoje: 26 pozicijoje prijungta riebioji rūgštis ir 34 pozicijoje lizinas pakeistas į argininą. Šios modifikacijos pa- gerina tarpryšines jungtis (lėtina absorbciją iš poodžio depoto), gerina albumino prisijungimą ir mažina jautrumą DPP-4 – taip prailginamas gyvavimo pusperiodis plazmoje (iki 13 val.). Va- dinasi, svarbiausias klinikinis iššūkis, t. y. trumpas natyvinio GLP-1 gyvavimo pusperiodis, buvo įveiktas [7]. Liragliutidas yra žmogaus GLP-1 analogas, 97 proc. ati- tinkantis žmogaus natyvinį GLP-1, o eksendino 4 analogų atstovai – 50 proc. [8]. Šie atitikimai svarbūs dėl antikūnų formavimosi, nes gydant žmogaus GLP-1 analogais antikū- nų formavimosi dažnis yra tik 8,9 proc., atitinkamai ekseni- dino 4 analogų grupėje – 69,8 proc. Antikūnų susiformavi- mas lemia gydymo nesėkmę, nedidelį vaisto efektyvumą [9].

Liragliutido efektyvumas gydant 2 tipo CD Liragliutidas veikia daugelį 2 tipo CD patogenetinių me- chanizmų. Mažindamas beta ląstelių apkrovą ir gerindamas jų atsaką, GLP-1 analogas yra svarbus gliukozės homeosta- zės reguliatorius. Liragliutidas mažina beta ląstelių apkro- vą: reguliuodamas insulino sekrecijos poreikį, reguliuoja skrandžio tuštinimo greitį taip, kad maisto medžiagos ati- tinkamai rezorbuotųsi į plonąjį žarnyną, vėliau – į kraujo- taką, taip išvengiant medžiagų absorbcijos piko ir per di- delio insulino atsako [10]. Sumažindamas postsprandinę gliukagono sekreciją iš kasos alfa ląstelių (palaiko grįžta- mojo ryšio mechanizmo balansą tarp insulino ir gliukago- no), GLP-1 receptoriaus agonistas netiesiogiai palengvina beta ląstelių apkrovą net 70 proc., o sumažėjusi gliukago- no sekrecija sukelia mažesnį postsprandinės hepatinės gliu- kozės išmetimą [11]. Liragliutidas daro įtaką centrinei nervų sistemai ir su- kelia didesnį pasitenkinimo maistu jausmą, mažina apetitą, todėl pacientas mažiau valgo. Dėl poveikio alkio centrui su- vartojama apie 200 kcal/d. mažiau, todėl mažėja svoris [12].

Svorio mažėjimas yra patvirtintas ir klinikiniais tyrimais (3 pav.). Visuose palyginamuosiose tyrimuose liragliutidas užtikrino geresnę svorio mažinimo kontrolę. Liragliutidas – ilgo veikimo GLP-1 analogas, veikia 24 val., todėl gydymui vartojama 1 injekcija per parą. Stabilus liragliutido gliukozės mažinimo poveikis stebi- mas daugelyje tyrimų. Pavyzdžiui, atliktas dvigubai aklas, intervencinis tyrimas, kuriame tirti 13 pacientų, sergančių 2 tipo CD. Tiriamiesiems 1 k./d. 1 savaitę skirtos arba liragliu- tido (6 μg/kg), arba placebo injekcijos. Ankstesni vartoti pe- roraliniai vaistai buvo nutraukti prieš 2 savaites iki tyrimo pradžios. Paaiškėjo, kad gydymo liragliutidu grupėje gli- kemija visas 24 val. buvo nuolat mažesnė, palyginti su pla- cebo grupe. Statistiškai reikšmingas skirtumas gautas pagal sprendimus priimačiojo ypatybių plotą po kreive (angl. area under curve – AUC; mmol/l/val.) visas 24 val. (liragliutido ir placebo grupėse – 187,5 vs. 232,3, p=0,01) [13]. Kitas tyrimas, kuriame palyginti 54 tiriamieji, sergan- tys 2 tipo diabetu (ligos trukmės vidurkis – 4,9 metų) su 33 kruopščiai atrinktais sveikais tiriamaisiais pagal amžių, lytį ir kūno masės indeksą (KMI). Antidiabetiniai vaistai buvo nutraukti prieš 2 savaites iki tyrimo pradžios. Abiem grupėms buvo skirti standartiniai pusryčiai (2 250 kJ) po 10 val. nevalgymo, po nakties. Nevalgius padidėjusi gliu- kagono koncentracija nustatyta abiejose grupėse, tačiau postsprandinis gliukagonas reikšmingai padidėjo tiriamie- siems, sergantiems 2 tipo CD, palyginti su sveikaisiais. Šis padidėjimas koreliavo su sumažėjusiu inkretinų efektu [13]. Hipoglikemijos rizika vartojant liragliutidą yra labai maža [14]. Atlikti tyrimai rodo, kad ilgo veikimo GLP-1 analogas liragliutidas užtikrintai mažina glikemiją pacien- tams, sergantiems 2 tipo CD be sunkių ar lengvų hipogli- kemijos epizodų. Tai – saugus vaistas [15].

Liragliutido efektyvumo ir saugumo su sitagliptinu paly- ginamasis, atsitiktinių imčių tyrimas truko 52 savaites [14]. Jame dalyvavo daugiau kaip 600 pacientų. HbA1C statistiškai patikimai efektyviau mažėjo gydant 1,2 mg/p. ir 1,8 mg/p. liragliutidu, palyginti su 100 mg/p. sitagliptinu (4 pav.). Svorio kitimo dinamika šiame atsitiktinių imčių palygi- namajame tyrime taip pat buvo stebėta ir pavaizduota gra- fike (5 pav.). Svoris statistiškai patikimai daugiau mažė- jo abiejose liragliutido grupėse, palyginti su sitagliptinu. Tyrimas taip pat parodė, kad gydant liragliutidu pyki- nimas pradžioje yra didesnis, tačiau praeinantis, ir dažnis po 52 savaičių nebesiskiria nuo sitagliptino (atitinkamai 1,9 proc., 1,1 proc. ir 1,8 proc. tarp 1,2 mg ir 1,8 mg li- ragliutido bei sitagliptino) (6 pav.). 26 savaičių atsitiktinių imčių tyrime [16], kuriame da- lyvavo apie 900 pacientų, sergančių 2 tipo CD, lygintas li- ragliutido 1,8 mg 1 k./p. ir ilgo veikimo eksenatido 2 mg 1 k./sav. efektyvumas ir saugumas. Tyrimo pabaigoje HbA1c reikšmingai daugiau sumažėjo liragliutido grupėje, palygin- ti su prailginto veikimo eksenatidu (atitinkamai 1,48 proc. ir 1,28 proc., p=0,02) (7 pav.). Didesnis svorio sumažėjimas po 26 savaičių buvo tarp pacientų, vartojusių liragliutidą, palyginti su prailginto vei- kimo eksenatidu (atitinkamai 3,57 kg ir 2,68 kg) (8 pav.). Nepageidaujamos medikamentų reakcijos pateiktos 1 lentelėje. Tarp pacientų, vartojusių liragliutidą, dažniau stebėtas pykinimas, o tarp vartojusių eksenatidą pacientų dažniau stebėtos reakcijos injekcijos vietoje.

Liragliutidas ir kardiovaskulinis saugumas, išeitys

Iki šiol GLP-1 analogo (liragliutido) kardiovaskulinės išeitys nebuvo gerai ištirtos. Į naujausią dvigubai aklą, atsitiktinės imties tyrimą atrinkta 9 340 2 tipo CD sergančių pacientų [17]. Tyrimo trukmė – 3,8 metų. Pirminė tyrimo išeitis vertinta kaip mirtis dėl kardiovaskulinės ligos, nemir- tinas miokardo infarktas ar insultas. Vertinta, kad liragliuti- das yra neprastesnis už placebą atsižvelgiant į pirmines tyri- mo išeitis. Tyrimo rezultatai atskleidė, kad liragliutido gru- pėje reikšmingai mažiau buvo pacientų, patyrusių pirmines tyrimo išeitis (608 iš 4 668, 13,0 proc.), palyginti su placebu (694 iš 4 672, 14,9 proc.) (rizikos santykis (RS) 0,87; 95 proc. pasi- kliautinasis intervalas (PI) 0,78– 0,97; p<0,001). Lyginant mirties dėl kardiovaskulinės ligos daž- nį liragliutido grupėje (219 pa- cientų, 4,7 proc.) su placebo gru- pe (278 pacientai, 6,0 proc.) (RS 0,78; 95 proc. PI 0,66–0,93), taip pat stebėtas reikšmingas skirtu- mas (p=0,007). Liragliutido gru- pėje stebėta ir reikšmingai mažiau mirčių nuo bet kurios priežasties (381 pacientų, 8,2 proc.), palygin- ti su placebo grupe (447 pacientai, 9,6 proc.) (RS 0,85; 95 proc. PI 0,74–0,97; p=0,02). Nemirtino miokardo infarkto ir insul- to, hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo atvejai nesi- skyrė nuo placebo grupės, net stebėtas teigiamas poslinkis. Taigi mirties nuo kardiovaskulinės ligos, nemirtino infarkto ar insulto dažnis tarp 2 tipo CD sergančiųjų buvo mažesnis liragliutido grupėje nei placebo (9 pav.) [17].

Liragliutido klinikinis efektyvumas: klinikinis atvejis

69 metų moteris J. Č., 2 tipo CD serganti 3 metus, gy- dėsi metformino tabletėmis po 850 mg 3 k./d. ir gliglazi- du po 120 mg/p. Gydymo metu HbA1c buvo 7,7 proc. Pa- cientė – buvusi kulinarė, mėgo skaniai gaminti ir paval- gyti, todėl ir svoris buvo linkęs didėti (KMI – 39,6). Pa- gal gydymo kompensuojamaisiais vaistais aprašą, esant HbA1c >7,5 proc. ir KMI >32 kg/m2, kaip trečią hipogli- kemizuojantį vaistą galima rinktis DPP-4i, tiazolidinedio- ną (TZD), GLP-1A ir insuliną.

Gydymo insulinu ir TZD atsisakyta dėl svorio didinimo poveikio, DPP-4i poveikis svoriui neutralus. Šiuo atveju pasirinktas GLP-1 analogas liragliutidas, tikintis ne tik HbA1c, bet ir svorio sumažė- jimo. Pradžioje skirta įsotinamoji dozė po 0,6 mg 1 k./d., vėliau dozė didinta iki 1,2 mg/p. Gydant per kelias savai- tes glikemijos kontrolė pagerėjo: glikemija nevalgius su- mažėjo nuo 7,6–9,2 mmol/l iki 4,2–6,4 mmol/l, 2 val. po valgio – nuo 5,8–9,4 mmol/l iki 4,7–7,1 mmol/l. Jau po 1 savaitės pacientė džiaugėsi netekusi 4 kg. Po 6 mėnesių dinamikoje HbA1c buvo 6,1 proc. (–1,5 proc., palyginti su pradiniu), o svoris – 94 kg (KMI sumažėjo iki 35,8, t. y. –10 kg (–9,6 proc. kūno masės)). Liragliutido efektyvumas stebimas dėl jo pleotrofinio poveikio įvairiems organams (kasa (insulino ir gliukago- no sekrecijos reguliavimas), kepenys, skrandis, smegenys ir riebalinis audinys), kurie svarbūs vystantis ir progresuo- jant 2 tipo CD. GLP-1 analogas liragliutidas – tinkamas pa- togenetiniam 2 tipo CD gydymui. Jo išskirtinis bruožas – didelis žmogaus natyvinio GLP-1 atitikimas, kas užtikrina sėkmingą gydymo rezultatą ir greitą gydymo poveikį, ste- bimą jau po kelių dienų. Kam rekomenduojamas liragliutidas:

● jei gydymas neefektyvus (HbA1c >7,5 proc.) gydant 2 geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais (metfor- minas + sulfanilšlapalo darinys ir KMI >32 kg/m2;

● jei gydymas 3 vaistų deriniu nėra efektyvus (HbA1c di-desnis nei tikslinis rekomenduojamas – dažniausiai di- desnis nei 7,0 proc.) (metforminas + sulfanilšlapalo darinys + DPP-4i, metforminas + sulfanilšlapalo dari- nys + GLP-1a);

● derinys su insulinu galimas, bet toks gydymas nekom- pensuojamas. Pradinė liragliutido dozė – 0,6 mg 1 k./p. bet kuriuo paros metu, nepriklausomai nuo valgio, bet tuo pačiu kiekvieną die- ną. Po savaitės dozė didinama iki 1,2 mg/p. Dar po savaitės dozė didinama iki 1,8 mg – tai maksimali liragliutido dozė.