Cukrinio diabeto gydymo intensyvinimas
Daugeliu atvejų 2 tipo cukrinio diabeto (CD) galima išvengti ir apsisaugoti nuo šios ligos komplikacijų, deja, CD ligonių skaičius, naujausiais duomenimis, jau siekia apie 382 mln. žmonių visame pasaulyje. Dar panašiai tiek yra didelė rizika juo susirgti. Lapkričio 14-ąją visame pasaulyje minima cukrinio diabeto diena primena, kad nepaisant šiuolaikinių CD profilaktikos programų, didžiulio tyrimų ir vaistų pasirinkimo, gydant CD sergančius ligonius nuolat susiduria su naujais iššūkiais.
Patogenezės svarba
Pagrindinis 2 tipo CD pacientų gydymo tikslas – optimaliai kontroliuoti glikemiją ir sumažinti smulkiųjų ir stambiųjų kraujagyslių komplikacijų vystymąsi. Kiekvienu atveju gydymo rezultatus lemia ne vienas veiksnys: natūrali CD eiga, labiausiai priklausanti nuo genetinės predispozicijos ir pasižyminti kiekvienu atveju savitais patogenezės niuansais, laiku pradėto diagnostikos ir gydymo intensyvinimo, paties paciento požiūrio į savo ligą ir jo pastangų kontroliuoti glikemiją bei kitus metabolizmo sutrikimus. Patogenezės požiūriu pacientams, sergantiems 2 tipo CD, nustatomi trys sutrikimai: atsparumas insulinui periferiniuose audiniuose, sutrikusi insulino sekrecija, ypač po stimuliavimo gliukoze, ir padidėjusi gliukozės gamyba kepenyse. Be to, CD patogenezei ne mažiau svarbu ir padidėjusi riebalų ląstelių lipolizė, hormonų inkretinų nepakankamumas, padidėjusi gliukagono koncentracija kraujyje, padidėjusi gliukozės reabsorbcija inkstų kanalėliuose ir pakitęs centrinės nervų sistemos centrų poveikis medžiagų apykaitos reguliavimui. Šie defektai yra pagrindiniai šiuolaikinio CD gydymo taikiniai. Vaistų poveikis, nutaikytas į vieną ar keletą šių sutrikimų, padeda koreguoti angliavandenių ir kitų medžiagų apykaitos sutrikimus. Nustatyta, kad beta ląstelių funkcijos sutrikimas gali prasidėti kur kas anksčiau, nei, remiantis priimtais kriterijais, nustatomas CD, ir gali būti ženklesnis, nei anksčiau manyta. Manoma, kad CD nustatymo momentu iki 80 proc. kasos beta ląstelių gali būti netekusios savo funkcijos. Pirmosios insulino išsiskyrimo fazės išnykimas yra svarbiausias reguliuojant glikemijos po valgio svyravimus atsiranda hiperglikemija po valgio. Mažėjantis hormono amilino kiekis lemia tai, kad didėja apetitas, lėtėja turinio pasišalinimas iš skrandžio, dėl to didėja kūno svoris, stiprėja atsparumas insulinui. Silpnėja žarnyno hormonų inkretinų poveikis, o tai lemia panašius reiškinius kaipn mažėjant amilino, be to, dar labiau sutrinka insulino išsiskyrimas iš beta ląstelių. Mažėjant insulino sekrecijai, jo kiekį kraujyje atskuriantys veiksniai, skatinantys intensyvesnę insulino gamybą organizme, ar iš išorės patenkantis dirbtinis insulinas tampa neatsiejama CD gydymo dalimi – vis daugiau pacientų prireikia gydymo insulinu. Ligos eigos progresavimas priklauso ne tik nuo pačios patofiziologijos, bet ir nuo taikomo gydymo, jo laipsniškumo ir parenkamų vaistų.
Cukrinio diabeto gydymo algoritmai
Šiuolaikinio CD gydymo pagrindas – gyvensenos pakeitimas ir farmakologinių priemonių derinimas vartojant naujausius vaistus nuo pat gydymo pradžios, kiek įmanoma individualizuojant parenkamus gydymo būdus. Metforminas dažniausiai yra pirmos eilės vaistas, vėliau skiriami geriamųjų vaistų deriniai ar deriniai su GLP-1 angonistais. Pagal Lietuvoje galiojančias CD gydymo ir stebėjimo rekomendacijas pradedant CD gydyti geriamaisiais vaistais, mažinančiais gliukozės koncentraciją kraujyje, pirmenybė teikiama metforminui, vėliau, jie CD kontroliuojamas nepakankamai, jis keičiamas kitu ar gydymas papildomas antru vaistu. Insulino skirti galima bet kuriuo gydymo metu, ypač jei CD kompensuojamas labai blogai ar reikia greitai pasiekti gerą glikemijos kontrolę, arba jei yra kontraindikacijų vartoti geriamuosius vaistus. Skiriamos viena arba dvi bazinio insulino (vidutiniškai ilgai veikiančio biosintetinio žmogaus insulino, vidutiniškai ilgai ar ilgai veikiančio insulino analogo) injekcijos per dieną. Jei reikia, prieš pagrindinius valgymus galima papildomai skirti greitai veikiančio insulino analogo arba trumpai veikiančio biosintetinio žmogaus insulino injekcijas. Bazinio insulino injekcijas galima derinti su geriamaisiais vaistais, mažinančiais gliukozės koncentraciją kraujyje (metforminu ir (ar) sulfonikarbamido preparatais). Dažnu atveju tinkamas būdas pradėti gydymą insulinu – bazinį insuliną, kaip papildomą vaistą, pridėti prie geriamųjų – taip palaipsniui gerinama glikemijos kontrolė ir pacientas pratinamas švirkštis insuliną. Paprastai bazinis insulinas švirkščiamas vieną arba du kartus per dieną, dažniau vakare, kad būtų išvengta ženklios hipoglikemijos dieną, ypač fizinio krūvio metu.
Naujieji ilgai veikiantys insulinai
Pastaraisiais metais buvo registruota net keletas naujos formos ilgai arba labai ilgai veikiančių insulinų, pasižyminčių geru glikemiją reguliuojančiu poveikiu ir mažesne hipoglikemijos rizika. Insulinas degludekas (Tresiba, NovoNordisk) – tai naujos kartos bazinis insulinas, švirkščiamas vieną kartą per dieną. Degludekas biologinis veikimas yra labai ilgas (iki 42 val.). Jis sukurtas taip, kad, sušvirkštas į poodį, suformuotų tirpius multiheksamerus, sudarančius sankaupą, iš kurios monomerai lėtai atsiskiria ir patenka į kraujotaką. Tai lemia tolygų, stabilų ir ilgalaikį (>24 val.) farmakokinetinį ir farmakodinaminį poveikį, kurio variabiliškumas yra mažas. Šiam baziniam insulinui būdinga mažesnė hipoglikemijos (ypač naktį) rizika, lyginant su insulinu glarginu. Dabar atliekami tyrimai su preparatais, kuriuose derinamas insulinas degludekas su GLP-1 agonistu liraglutidu ir greitai veikiančiu insulinu aspartu. Insulinas degludekas, švirkščiamas 2 kartus per dieną, efektyviai gerina HbA1c ir glikemiją nevalgius sukeldamas mažiau hipoglikemijos epizodų nei mišraus poveikio insulinas. Tai nustatyta tiriant 30 pacientų, sergančių nekontroliuojamu 2 tipo CD, kurie anksčiau buvo gydyti 1 ar 2 injekcijomis mišraus poveikio insulino. 2014 m. rugsėjį JAV vaistų ir maisto kontrolės tarnyba (FDA) patvirtino naują insulino preparatą – bazinį insuliną U300 (Toujeo, Sanofi). Europoje jis buvo patvirtintas 2014 m. gegužės mėnesį. Naujasis insulinas – insulino glargino 300 VV/ml forma, sušvirkštas į poodį atsipalaiduoja lėčiau nei įprastinis insulinas glarginas. Tyrimai rodo, kad U300 pasižymi tolygesniu ir ilgesniu farmakokinetiniu ir farmakodinaminiu poveikiu nei glarginas. U300 veikimas buvo patvirtintas EDITION tyrimais: EDITIO N-1, EDITIO N-2, EDITIO N-3 duomenimis, naujasis insulinas U300, lyginant su įprastu glarginu, panašiai kontroliavo glikemiją (HbA1c sumažėjo atitinkamai 1,42 proc. ir 1,46 proc.), bet naktinės hipoglikemijos rizika buvo mažesnė 15–23 proc. Šalutinių reiškinių dažnumas buvo panašus. „Eli Lilly“ ir „Boehringer Ingelheim“ tobulina kitą insulino glargino formą LY2963016. ELEMENT tyrimuose patvirtinta, kad naujasis insulino glargino preparatas nėra blogesnis (angl. non-inferior) už insuliną glarginą gydant 1 ir 2 tipo CD sergančius pacientus. LY2963016 panašiai mažino HbA1c ir lėmė panašų skaičių hipoglikemijos epizodų kaip glarginas abiejų tipų CD pacientams. ELEMENT-1 tyrime dalyvavo apie 500 pacientų, sergančių 1 tipo CD. Po 24 sav. nustatytas panašus HbA1c sumažėjimas: 0,4 proc. gydant naujuoju insulinu, 0,5 proc. – glarginu. Po vienerių metų skirtumas suvienodėjo – 0,3 proc. Tikslinis HbA1c rodiklis, t. y. ≤ 7,0 proc., pasiektas 35 proc. vartojusiųjų naująjį insuliną ir 32 proc. – glarginą. Hipoglikemijos ir šalutinių reiškinių dažnumas grupėse buvo panašus. ELEMENT-2 tyrime dalyvavo apie 700 pacientų, sergančių 2 tipo CD, kurie vartojo geriamuosius glikemiją mažinančius vaistus. Siekta įrodyti, kad LY2963016 veikia ne blogiau nei glarginas. Per 24 sav. trukusį tyrimą nustatyta, kad abu vaistai panašiai mažino HbA1c – vidutiniškai apie 1,3 proc. abiejose grupėse. Panašiai daliai pacientų pasiektas ir tikslinis HbA1c (≤7,0 proc.): 53 proc. – glargino grupėje, 49 proc. – naujojo LY2963016. Kūno svoris ir naktinės bei sunkios hipoglikemijos dažnumas abiejose grupėse buvo panašus.
Gydymo insulinu intensyvinimas
Kai 2 tipo CD sergantis pacientas vartoja du ar tris geriamuosius glikemiją mažinančius vaistus (arba derinį su GLP-1 agonistais), bet jie nepadeda gerai kontroliuoti glikemiją, tenka spręsti, kaip pradėti gydymą insulinu ir kokią jo režimą rinktis. Vienas iš galimų būdų – prie geriamųjų vaistų pridėti bazinio insulino, bet paprastai vien tik bazinio insulino nepakanka. Taigi kitas logiškas žingsnis – gydymą intensyvinti. Gydymo insulinu intensyvinimo būdams palyginti ir nustatyti, kuris jų efektyvesnis, saugesnis, buvo atliktas FullStep tyrimas. 32 sav. trukmės tyrime pakopinis gydymas insulinu palygintas su „baziniu bolius“ režimu. Tyrime dalyvavo 401 pacientas, sergantis 2 tipo CD, kuriems glikemija blogai kontroliuota (HbA1c – 7–9 proc.) gydant baziniu insulinu ir geriamaisiais vaistais. Tiriamieji atsitiktine tvarka suskirstyti į 2 grupes: arba pakopinio gydymo, arba „bazinio bolus“ insulino režimo grupę. Pastarosios pacientai viso tyrimo metu prieš kiekvieną valgį švirkšdavosi greitai veikiančio insulino injekciją. Pakopinio gydymo grupės pacientai kartu su baziniu insulinu greitai veikiančio insulino švirkšdavosi prieš pagrindinį valgymą, o jei HbA1c rodiklis liko didesnis nei 7 proc., po 11 ir po 22 sav. buvo pridedama papildoma greitai veikiančio insulino injekcija prieš kitą pagrindinį valgymą. Po 32 sav. HbA1c rodiklis, palyginti su pradiniu, pakopinio gydymo intensyvinimo grupėje buvo sumažėjęs 0,98 proc., o „bazinio bolius“ režimo grupėje –1,12 proc. Skirtumas tarp grupių buvo statistiškai nereikšmingas (p = 0,0876). Tyrimo metu HbA1c mažėjo tolygiai, skirtumo tarp grupių nenustatyta. Tyrimo pabaigoje pakopinio gydymo intensyvinimo grupėje 17 proc. pacientų vartojo greitai veikiantį insuliną NovoRapid 1 kartą per dieną, 27 proc. – 2 kartus per dieną, o 40 proc. pacientų – 3 kartus per parą. Tyrimo pabaigoje 77 proc. visų dalyvių švirkštėsi 3 injekcijas per parą. NovoRapid dozė pakopinio gydymo grupėje (0,5 VV/kg) nesiskyrė nuo kitos grupės (0,6 VV/kg). Bazinio insulino dozė tarp grupių nesiskyrė – buvo 0,6 VV/kg. Pakopinio gydymo grupėje hipoglikemijos dažnumas buvo mažesnis (p < 0,0001). Gydant pasireiškusio šalutinio poveikio dažnumas tarp grupių nesiskyrė. Svorio didėjimas grupėse buvo panašus: pakopinio – 2,7 kg, o intensyvaus – 2 kg. Taigi tyrimu nustatyta, kad pakopinis gydymo intensyvinimas, palaipsniui skiriant insulino injekcijas prieš valgį, yra ne blogesnis nei iškart skiriamo „bazinio bolius“ režimo po 32 sav., be to, hipoglikemijos rizika gerokai mažesnė, pacientų pasitenkinimas gydymu didesnis. Vartojamo insulino dozė bei priaugtas svoris irgi ženkliai nesiskyrė. Gydymo insulinu pradžia ir intensyvinimas – iššūkis tiek CD sergančiam pacientui, tiek jo artimiesiems, tiek jį gydančiam gydytojui. Injekcijos, svorio didėjimas, intensyvesnė glikemijos savikontrolė dažnam ligoniui trukdo sklandžiai gydytis insulinu, tačiau laiku skirtas tinkamas gydymas mažina CD komplikacijų ir mirties riziką. Naujos insulino formulės, pasižyminčios mažesne hipoglikemijos rizika, palengvins CD valdymą ir sudarys sąlygas be didesnių kliūčių pradėti gydymąsi insulinu.
Arūnas Pangonis
Klaipėdos universitetinė ligoninė
Šaltinis: "Lietuvos gydytojo žurnalas"
