Bemiparinas – prieštrombinis preparatas, mažos molekulinės masės heparinas

Įvadas

Bemiparinas yra mažos molekulinės masės heparinas (MMMH), vartojamas Europoje jau 10 metų (1). Jis skiriamas diagnozavus ūminę giliųjų venų trombozę (GVT) su plaučių embolija (PE) arba be jos. Taip pat vartojamas veninės trombinės embolijos (VTE) profilaktikai ligoniams, kuriems atliekamos bendrosios chirurgijos ar ortopedinės operacijos bei krešumo profilaktikai ekstrakorporinėje sistemoje hemodializės metu.

Europos VTE prevencijos gairėse nurodoma, kad per metus GVT patiria 160, o PE – 60 gyventojų iš 100 tūkst. (2). VTE taip pat yra susijusi su dideliu mirtingumu (3), dėl to trombų profilaktika yra ypač svarbi pacientams, kurių VTE rizika yra vidutinė arba didelė. Tyrimais patvirtinta nefrakcio nefrakcionuoto heparino (NFH) nauda (4). Šiame straipsnyje apžvelgiami pagrindiniai MMMH vartojimo aspektai ilgalaikei VTE profilaktikai ir gydymui bendrojoje populiacijoje ir specifinių grupių pacientams (senyvo amžiaus pacientai, sergantieji inkstų funkcijos nepakankamumu).

 

Bemiparino savybės

Iš NFH depolimerizacijos būdu sintetinami mažos molekulinės masės junginiai, o dabar jau ir naujos kartos MMMH, kuriems priklauso ir bemiparinas (6). Šie junginiai pasižymi ilgesniu biologinio skilimo pusperiodžiu ir yra selektyvesni Xa krešėjimo faktoriui, palyginti su NFH (1). Naujos kartos MMMH pagrindinės savybės yra: mažesnė molekulinė masė, palyginti su kitais MMMH ir NFH (bemiparino 3,6 kDa vs. 4,5 kDa enoksaparino ir 15 kDa NFH), stipresnis anti- Xa / anti-IIa veikimas (bemiparino 8:1 vs. 3,3–5,3:1 enoksaparino ir 1:1 NFH) ir ilgesnis skilimo pusperiodis (bemiparino 5,2–5,4 val. vs. 4–4,4 val. enoksaparino ir 0,5– 1 val. NFH) (7). Didesnis anti-Xa / anti-IIa veikimo santykis yra pasiekiamas, nes bemiparino molekulėje yra mažiau pentasacharido grandinių, kurios atsakingos už afiniškumą trombinui, bet neturi įtakos Xa krešėjimo faktoriui (6, 8). Da Pozzo su kolegomis (9) tyrime in vitro nustatė, kad bemiparinas slopina angiogenezę. Manoma, kad bemiparinas taip pat pasižymi antioksidaciniu poveikiu (10). Kitame tyrime bemiparinas labiau nei dalteparinas ir NFH sumažino subendotelio matrikso padengimą trombocitais vykstant kraujo tėkmei (11). 12

 

VTE profilaktika ir gydymas bemiparinu

Bemiparinas vartojamas VTE profilaktikai ir gydymui. Yra atlikti klinikiniai VTE profilaktikos ir gydymo tyrimai, kuriais lygintas bemiparinas su NFH.

 

VTE profilaktika bendrojoje chirurgijoje

Daugiacentriame, atsitiktinės imties,dvigubai aklame tyrime lygintasbemiparinas 2 500 TV/d. ir NFH 5 000

TV 2 k./d. pacientams, kuriems buvo atliekamos pilvo ertmės organų operacijos, o jų VTE rizika buvo įvertinta kaip maža arba vidutinė (12). Antikoaguliantų buvo skiriama 7 dienas. Abiejose grupėse nebuvo VTE, PE ar mirties atvejų, bet NFH grupėje teko dažniau atlikti kraujo komponentų transfuziją ir pakartotinai operuoti ligonius dėl kraujavimo, taip pat šioje grupėje buvo registruota daugiau žaizdų hematomų.

NFH grupėje daugiau ir hematomų injekcijos vietoje, jos buvo didesnės nei bemiparino grupėje. Bemiparino grupėje vienam ligoniui užfiksuota kliniškai nereikšminga vidutinio laipsnio trombocitopenija. Remiantis šio tyrimo rezultatais, galima teigti, kad 2 500 TV/d. bemiparino dozė yra tokia pat veiksminga kaip ir NFH VTE profilaktikai, bet sukelia mažiau masyvių ir mažų kraujavimų (12).

 

VTE profilaktika atliekant ortopedines operacijas

Pacientai, kuriems atliekamos ortopedinės operacijos, priklauso VTE padidėjusios rizikos grupei. Navarro-Quilis ir bendraautoriai (13) nustatė, kad trombų profilaktika bemiparinu yra ekonomiškai naudingesnė nei enoksaparinu gydomiems pacientams, kuriems atliekama kelio sąnario protezavimo operacija. Šiame daugiacentryje, kontroliuojamame, dvigubai aklame, atsitiktinės imties tyrime, kuriame dalyvavo 381 pacientas, lygintas bemiparinas (3 500 TV, pirmoji dozė 6 val. po operacijos) ir enoksaparinas (40 mg, pirmoji dozė 12 val. prieš operaciją). Antikoaguliantai buvo skiriami 10+2 d. Abu vaistai buvo vienodai veiksmingi vertinant pirmines išeitis (simptominė ir / arba venografiškai patvirtinta GVT 10+2 d. po operacijos, simptominė PE ir mirtis dėl bet kokių priežasčių). Bemiparino grupėje VTE dažnis buvo 32,1 proc., o enoksaparino grupėje – 36,9 proc. Grupėse nesiskyrė antrinių išeičių (kita distalinė ar proksimalinė GVT arba PE) dažnis ir kraujavimo epizodų dažnis (masyvių ir mažų kraujavimų pasitaikė 3 bemiparino grupėje ir 4 enoksaparino grupėje). Tačiau enoksaparino grupėje dažniau pasitaikė hematomų vaisto leidimo vietoje (32,5 proc. vs. 22,7 proc. bemiparino grupėje, p=0,03). Įrodyta, kad trombų profilaktikai pacientams,

kuriems atliekamos ortopedinės operacijos, bemiparino skyrimo režimas 6 val. po operacijos yra toks pat veiksmingas ir saugus kaip ir enoksaparino, skiriamo 12 val. prieš operaciją. Be to, pooperacinis bemiparino skyrimo režimas gali sumažinti spinalinės hematomos riziką. Kitame prospektyviniame, atvirajame, daugiacentriame tyrime 7 959 pacientai buvo gydyti kojos imobilizacija gipsu arba atliekant operaciją: kelio sąnario protezavimą, klubo sąnario protezavimą, šlaunikaulio kaklelio operaciją po lūžio ir kitas galūnės operacijas, kelio artroskopiją ir stuburo operacijas (14). Trombų profilaktikai bemiparinas buvo skiriamas vidutiniškai 28 d.: 3500 TV/d. 84,9 proc. pacientų ir 2500 TV/d.15,1 proc. pacientų. Buvo skaičiuojami simptominės VTE (GVT ar PE) atvejai, masyvūs kraujavimai, mirties, trombocitopenijos atvejai ir kitos nepageidaujamos reakcijos. Tyrėjai nustatė mažą VTE dažnį (0,91 proc.), retus nemirtinus masyvius kraujavimus (0,17 proc.), mažą mirčių dažnį (0,37 proc.) ir retą mažo ir vidutinio laipsnio trombocitopeniją (0,51 proc.). Bemiparino dozė, kiti vartojami vaistai, amžius ir nutukimas neturėjo įtakos VTE išsivystymui ir kraujavimo dažniui. Gauti rezultatai parodė, kad 3–4 savaičių trombų profilaktika bemiparinu esant kojos imobilizacijai ar atliekant ortopedines procedūras klinikinėje praktikoje yra susijusi su maža GVT, kraujavimo ir kitų nepageidaujamų reiškinių rizika.

 

Ūminės VTE gydymas bemiparinu

V. Kakkar atliktame daugiacentriame, prospektyviniame, atsitiktinės imties tyrime siekta palyginti ūminės VTE ir jos ilgalaikio gydymo bemiparinu arba NFH veiksmingumą (5). Po 14 dienų atlikus venografijas nustatyta, kad bemiparinas statistiškai reikšmingai labiau sumažino trombo dydį, palyginti su NFH (5). Tyrimu FLEBUS (15) patvirtinta, kad gydant bemiparinu, pakartotinių VTE dažnis buvo mažas (0,3 proc.), o kraujavimų pasitaikė retai (1 masyvus ir 3 maži – 1,1 proc.). Galiausiai daugiacentriame, prospektyviniame, kohortiniame tyrime ESFERA bemiparinas palygintas su vitamino K antagonistu (VKA) ilgalaikei 98 d. trombų profilaktikai. Nustatyta, kad bemiparinas galėtų būti saugesnė ir ekonomiškai naudingesnė alternatyva VKA ilgalaikiam GVT gydymui (16).

 

Ilgalaikis VTE gydymas

Ilgalaikiam VTE gydymui MMMH yra skiriami tais atvejais, kai geriamieji antikoaguliantai kontraindikuotini. MMMH veiksmingumas ir kraujavimo, kaip komplikacijų, dažnis yra toks pats, kaip vartojant varfarino (17). Atlikta keletas tyrimų, kuriais buvo lyginamas ilgalaikis gydymas bemiparinu su ilgalaikiu gydymu NFH (5, 15, 16). Nustatyta, kad pakartotinių VTE ir kraujavimų dažnis po ilgalaikio gydymo bemiparinu reikšmingai nesiskyrė nuo kontrolinės grupės (5).

 

Specifinių pacientų populiacijų VTE gydymas

Specifinės pacientų populiacijos – tai vyresnio amžiaus pacientai, taip pat sergantieji inkstų nepakankamumu. Tokie pacientai retai įtraukiami į klinikinius tyrimus, todėl dažniausiai trūksta patikimų įrodymų apie vaistų tinkamumą. Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad vartojant antikoaguliantus, vyresni žmonės dažniausiai gydomi nepakankama doze, nes bijomasi dėl jų gretutinių ligų ir bendros būklės (18). Vyresnio amžiaus pacientams nereikėtų bijoti skirti antikoaguliantų esant indikacijų, tiesiog reikėtų griežčiau kontroliuoti gydymo eigą. Pacientams, sergantiems inkstų funk cijos nepakankamumu, labiau rekomenduojami MMMH ir fondaparinuksas, o ne NFH, nes jie sukelia mažiau trombocitopenijų ir kraujavimų (18). Keli tyrimai nurodo, kad lengvo ir vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams profilaktikai skiriamo bemiparino dozės keisti nereikia, tačiau nėra pakankamai duomenų dėl dozės koregavimo šios grupės pacientams. Taip pat nėra duomenų apie bemiparino vartojimą pacientams, sergantiems sunkaus laipsnio inkstų nepakankamumu (19, 20). NFH gali būti saugiai vartojamas, net kai kreatinino klirensas yra

 

Farmakoekonominė nauda gydant bemiparinu

Trombo regresija yra intensyvesnė vartojant bemipariną nei NFH, kai jis paskirtas GVT gydyti ūminėje ligos stadijoje. Taigi vartojant veiksmingesnį vaistą, galima sutrumpinti ligoninėje praleistą laiką ir taip sutaupyti pinigų, juk kiekvienas lovadienis kainuoja. Keliuose tyrimuose siekta nustatyti VTE profilaktikos bemiparinu kainą chirurginiams ligoniams. Vieno tyrimo rezultatai parodė, kad po operacijos suleidus 3 500 TV/d. bemiparino, sumažėja kraujavimų ir VTE dažnis, todėl sutrumpėja hospitalizavimo trukmė, o kartu sumažėja ir pinigų suma, išleista vienam pacientui gydyti (22). Bonal ir bendraautoriai priėjo prie išvados, kad pacientams, kuriems atliekama klubo sąnario protezavimo operacija, chirurginės žaizdos komplikacijų dažnio sumažėjimas (p=0,003) ir kraujavimo per drenus dažnio sumažėjimas (p=0,046), vartojant bemipariną, sumažina ir išlaidas, susijusias su lovadieniais ligoninėje, ir medicinos personalo darbu (23). Kitame tyrime patvirtinta, kad 6 savaičių trombų profilaktika bemiparinu po pakaitinės kelio sąnario operacijos gali būti ekonomiškai naudingesnė negu skiriant enoksapariną (24). Šiuos rezultatus patvirtino kitas tyrimas, kuriame nustatyta, kad prieš operaciją paskirtas bemiparinas yra toks pats veiksmingas ir saugus, kaip ir po operacijos paskirtas enoksaparinas, kai siekiama apsaugoti nuo venų trombinės embolijos pacientus, kuriems atliekama kelio sąnario pakeitimo operacija (13).

 

Apibendrinimas

„.Bemiparinas yra MMMH, pasižymintis tam tikromis ypatybėmis, palyginti su kitais MMMH.

„.Bemiparinas vartojamas profilaktikai nuo pavojingų kraujo krešulių, kurie susidaro giliosiose kojų venose ir / arba plaučių venose, atliekant ortopedines operacijas (klubo, kelio sąnario ar kitas kaulų operacijas), bendrojoje chirurgijoje, taip pat dializės procedūrų metu. Jis taikomas VTE gydymui.

„.Tyrimai rodo, kad bemipariną galima skirti vyresniems pacientams bei sergantiesiems lengvu ir vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu. Dėl farmakokinetinių savybių šis antikoaguliantas skiriamas 1 k./d.

 

Parengė gyd. Rasa Geigalienė

Straipsnis iš leidinio „Internistas“

Literatūros šaltiniai yra redakcijoje

LT/Zib/2014/07