Atopinis dermatitas: praktinės rekomendacijos

Įvadas

Atopinis dermatitas (AD) – tai lėtinė, linkusi kartotis ir viena labiausiai pasaulyje paplitusių uždegiminių odos ligų. Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) AD vidutiniškai pasireiškia iki 25 proc. vaikų ir iki 7 proc. suaugusiųjų. AD pradžia paprastai būna kūdikystėje ar ankstyvojoje vaikystėje. Apskaičiuota, kad vidutiniškai 60–85 proc. sergančiųjų jis nustatomas per pirmuosius gyvenimo metus ir mažiausiai 85 proc. per pirmuosius 5 gyvenimo metus. Vis dėlto AD pradžia galima sulaukus bet kurio amžiaus. Nustatyta, kad apie 50 proc. suaugusiųjų AD prasideda suaugus, o apie 30 proc. sergančių vaikų AD išlieka ir suaugus. Bet kurio amžiaus pacientų AD gydymas gali tapti tikru iššūkiu.

AD diagnozuojamas remiantis klinikiniais simptomais (1 lentelė). Pagrindiniai AD simptomai yra niežulys, lėtinis dermatitas (susijęs su T ląstelių pagalbininkių (Th) 2 ir Th22 sukeliamu odos uždegimu), sausa oda (susijusi su epidermio barjero disfunkcija). Susiformavęs ydingas niežulio ir kasymosi įprotis didina odos ląstelių pažeidimą, o tai lemia sunkios antrinės infekcijos ar sisteminių infekcijų išsivystymą. AD eiga paprastai yra banguojanti: nuo lengvų pasikartojančių simptomų iki sunkios, sunkiai kontroliuojamos AD eigos (2 lentelė).

Šiuo metu AD rekomenduojama gydyti pagal ligos sunkumo laipsnį (2 lentelė). Tiesa, klinikinėje praktikoje tiksliai nustatyti ligos sunkumą, gydymo efektyvumą ir ligos progresavimą nėra paprasta. AD gydymas yra sudėtinis, apimantis odos drėkinimą, apsaugą nuo išorinių veiksnių ir nukreiptas į imunopatologinius mechanizmus. Sudėtingas gydymas reikalauja laiko ir paciento, jo šeimos dalyvavimo gydymo procese. AD turi neigiamą poveikį sergančiojo gyvenimo kokybei net taikant gydymą. Nustatyta, kad AD lemia blogesnę miego kokybę, sukelia emocinį stresą, daro neigiamą įtaką produktyvumui ir socialiniam gyvenimui.

Sergantys AD pacientai dažnai kreipiasi į keletą gydytojų specialistų – šeimos gydytojus, alergologus, klinikinius imunologus ir dermatologus. Kiekvienas jų, remdamiesi skirtingais gydymo algoritmais, gali nurodyti panašią, tačiau ne visada tokią pat gydymo taktiką. Labai svarbu sukurti vieną gydymo modelį, kuriuo galėtų vadovautis visi specialistai.

Vidutiniškai 2/3 AD sergančių suaugusių pacientų nurodo, kad jiems yra vidutinės ar sunkios AD eigos simptomai. Daugumai jų, nepaisant skiriamo gydymo, liga ne visada gerai valdoma. Bendras sergančių vidutinio sunkumo ir sunkios eigos AD pacientų skaičius nėra žinomas, tačiau AD paplitimas tarp vaikų yra apytiksliai 33 proc. ir su amžiumi didėja. Daugiau nei 2 tūkst. pacientų tyrimų duomenys rodo, kad jiems vidutiniškai 136 dienas per metus būna ūminių ligos simptomų – tai yra beveik 40 proc. visų dienų per metus. Vienas pagrindinių pacientų lūkesčių yra galimybė jiems patiems kontroliuoti ligos simptomų paūmėjimus. Nurodoma, kad gydymo pradžia yra uždelsiama vidutiniškai 7 dienas nuo simptomų atsiradimo pradžios. Išsivystęs atsparumas vietiniam gydymui ar skiriant keletą medikamentų turėtų būti ženklas, kad reikia keisti ilgalaikio gydymo taktiką. Nėra sutarto laiko, po kurio reikėtų vertinti gydymo efektyvumą, tačiau atsinaujinantys odos pažeidimai ar nuolatiniai apsilankymai pas gydytoją, reikalaujantys stipresnio gydymo, turėtų būti rodiklis, kad reikia peržiūrėti skirtą palaikomąjį gydymą ir kitus veiksnius, galinčius lemti nuolatinį odos uždegimą. Pagrindinis tikslas turėtų būti padėti pacientams pasiekti ir palaikyti ilgalaikę AD kontrolę su kiek įmanoma mažiau paūmėjimų. Tai padaryti nėra paprasta.

Šių AD gairių tikslas buvo pateikti pačią naujausią informaciją, susisteminus jau esamus AD gydymo algoritmus ir pateiktus duomenis apie naujas galimas gydymo priemones, taip pat padėti gydytojams pasiekti geresnę AD kontrolę. AD gairės parengtos remiantis esančiomis rekomendacijomis, šiuolaikinio gydymo galimybėmis ir pačių autorių klinikine patirtimi.

 

 Pagrindinis AD gydymas

Bet kurio sunkumo AD gydymas remiasi nuolatine palaikomąja terapija ir paūmėjimų kontrole. AD paūmėjimai paprastai yra gydomi vietiniais silpno ar vidutinio veikimo antiuždegiminiais vaistais (esant lengvam odos uždegimui) ar vietiniais stipraus veikimo antiuždegiminiais vaistais (esant stipriam odos uždegimui).

Pagrindiniai AD sergančiųjų odos priežiūros būdai:

• reguliarus (kasdienis) maudymasis vonioje šiltame (ne karštame) vandenyje drėkina odą ir mažina potencialių odos uždegimą skatinančių faktorių atsiradimo riziką, tokių kaip bakterijos, nešvarumai, šašai, kiti dirgikliai. Kasdienis prausimasis vien tik vandeniu gali sumažinti AD sunkumą. Naujausiais tyrimų duomenimis, natrio hipochlorito (dar vadinamo balikliu, nes įeina į audiniams skirtų balinimo priemonių sudėtį), kaip dezinfekanto naudojimas maudantis vonioje, nepagerina ligos eigos. Kasdienio maudymosi teigiamas efektas AD gali būti susijęs ir su atpalaiduojamuoju poveikiu;
• tinkamas ir nuolatinis emolientų naudojimas padeda palaikyti pakankamą epidermio drėgmę, gerina odos barjerinę funkciją ir sumažina vandens netekimą per epidermį. Emolientai yra pagrindinė AD gydymo priemonė, mažinanti eritemą, odos įtrūkimus, niežulį. Pakankamas emolientų naudojimas, siekiant sumažinti niežulio ir kasymosi įprotį, gali sumažinti vietinių medikamentų poreikį. Gausus ir dažnas emolientų naudojimas, ypač tuoj pat po maudymosi, yra rekomenduojamas siekiant palaikyti ilgalaikį odos drėkinimą;
• svarbu vengti galimų iritacinių medžiagų ir alergenų, galinčių provokuoti ligą. Pagrindinės AD provokuojančios medžiagos yra prakaitas (esant dideliam fiziniam krūviui ar karščiui), rūgštys, drabužių priežiūros priemonės (optiniai balikliai, kvapiosios medžiagos), konservantai, tirpikliai, vilna ir nepralaidūs orui ir drėgmei audiniai. Papildomas aplinkos veiksnių gerinimas (optimalios aplinkos temperatūros ar drėgmės palaikymas), kaip ir mažai iritacinių medžiagų turinčių skalbimo priemonių naudojimas, gali padėti kontroliuoti AD eigą.

 

Lengvos ar vidutinio sunkumo eigos AD

Tai pacientai, kuriems AD simptomai pasireiškia nepaisant silpno ar vidutinio stiprumo vietinių kortikosteroidų vartojimo kartu su nemedikamentinėmis odos priežiūros priemonėmis, antiseptikų naudojimu ir galimų alergenų ar iritacinių veiksnių vengimu. Prieš nusprendžiant stiprinti gydymą, pacientas turi būti įvertintas, ar tinkamai laikosi paskirtų gydymosi rekomendacijų, turi būti įvertintos galimos gretutinės ligos, kiti veiksniai, galintys neigiamai veikti gydymo atsaką. Reikia įsitikinti, kad simptomų paūmėjimas yra nulemtas AD.

Kai vien nemedikamentinėmis priemonėmis AD eigos suvaldyti nebegalima, vietiniai medikamentai, tokie kaip vietiniai kortikosteroidai (VKS), vietiniai kalcineurino inhibitoriai (VKI) ar krisaborolo tepalas, rekomenduojami kaip papildomi vaistai (1 pav.). VKS ir VKI mažina uždegiminius procesus ir sušvelnina ligos paūmėjimus, todėl gali būti naudojami paūmėjimų ir palaikomajam gydymui. Ilgas šių medikamentų vartojimas gali didinti nepageidaujamų reakcijų riziką. 2 proc. krisaborolo tepalas yra vienas naujausių preparatų lengvos ir vidutinio sunkumo eigos AD vietiniam gydymui.

 

Vietiniai kortikosteroidai

Silpno veikimo VKS paprastai rekomenduojami palaikomajam gydymui, o stipraus poveikio VKS –įvertinus naudą ir galimą vaisto sukeliamą nepageidaujamą poveikį. Dažniausiai rekomenduojama VKS tepti 2 k./d. iki 4 savaičių esant aktyviam odos uždegimui. Lengvesniais atvejais VKS galima tepti ir 1 k./d. VKS absorbcija vyksta per odą. Nors sisteminis šių vaistų poveikis yra labai retas, tačiau egzistuoja. Stiprių VKS nerekomenduojama tepti ant plonos odos kūno vietų, tokių kaip veidas, kaklas, odos raukšlės. Svarbu pacientą informuoti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų, taip pat sumažinti galimą paciento steroidų vartojimo fobiją, nes tai gali turėti neigiamą įtaką pradiniam palaikomajam AD gydymo efektyvumui. Vienas pagrindinių tikslų yra rasti mažiausią reikiamą efektyvią VKS dozę. Visais atvejais vienas svarbiausių aspektų siekiant geros AD kontrolės yra tinkamas paskirto gydymo režimo laikymasis.

Vietiniai kalcineurino inhibitoriai VKI – tai antiuždegiminės medžiagos, kurioms priklauso takrolimuzas ir pimekrolimuzas. Jos slopina nuo kalcineurino priklausančių T ląstelių aktyvinimą, taip mažindamos citokinų ir uždegiminių mediatorių išsiskyrimą. Kaip ir VKS, rekomenduojamos dozės gali skirtis. Paprastai VKI yra naudojami 2 k./d. esant AD paūmėjimui. Remiantis naujausiomis rekomendacijomis, nuolatinis gydymas VKI 1 k./d. ar 2–3 k./sav. gali būti veiksmingas AD paūmėjimų prevencijai. Neretai VKI yra pasirenkami vietoj VKS dėl mažos nepageidaujamų reakcijų rizikos. Vis dėlto vaisto pakuotėje esantis įspėjimas skelbia apie didesnę limfomos išsivystymo riziką, nors tai įrodančių klinikinių tyrimų per pastaruosius 15 metų nėra. Pimekrolimo kremas ir 0,03 proc. takrolimo tepalas yra patvirtinti vaikų nuo 2 metų AD gydyti. Atliktais klinikiniais tyrimais gydymo pimekrolimu saugumas ir efektyvumas įrodytas kūdikiams ir jaunesniems nei 2 metų vaikams. 0,1 proc. takrolimas yra patvirtintas pacientams, vyresniems nei 15 metų.

Krisaborolas
2 proc. krisaborolo tepalas yra nesteroidinis antiuždegiminis fosfodiesterazės 4 (FDE4) inhibitorius, kurį 2016 metais JAV Maisto ir vaistų administracija patvirtino kaip vaistą, skirtą lengvos ir vidutinio sunkumo eigos AD gydyti. Europos vaistų agentūra šio vaisto patvirtinimą vis dar svarsto [2].
Tai pirmas naujai patvirtintas vaistas JAV per pastaruosius 15 metų, sukurtas siekiant padidinti gydymo naudą, palyginti su galima rizika. Viduląstelinio pernešėjo 3‘5-ciklinio adenozino monofosfato virtimas aktyviu metabolitu skatina citokinų išsiskyrimą. FDE4 yra vienas fermentų, skatinančių šį procesą. Nustatyta, kad sergant AD FDE4 kiekis ląstelėse yra padidėjęs. FDE4 slopinimas didina ciklinio adenozino monofosfato kiekį ir mažina citokinų gamybą. Atliktais tyrimais nustatyta, kad krisaborolas mažina FDE4 kiekį ir slopina citokinų gamybą periferiniame kraujyje panašiai kaip ir kiti FDE4 inhibitoriai.

2 proc. krisaborolo tepalo klinikinis efektyvumas ir saugumas buvo patvirtinti atsitiktinės imties, 3 fazės klinikiniais tyrimais JAV. Tyrimuose dalyvavo 1 522 vyresni nei 2 metų tiriamieji, sergantys lengvos ar vidutinio sunkumo eigos AD. 2 proc. krisaborolo tepalas sumažino ligos intensyvumą per pirmąsias 8 gydymo dienas, sušvelnino niežulį ir kitus AD simptomus. Gydymas krisaborolu buvo gerai toleruojamas, o nepageidaujamų reakcijų dažnis nesiskyrė nuo placebo grupės. Dauguma nepageidaujamų reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo ir, manoma, nesusijusios su gydymu. Tepamų vietų deginimas, dilgčiojimas pasireiškė mažiau nei 1 proc. pacientų.

AD simptomų paūmėjimus rekomenduojama gydyti VKS, po to skirti ilgalaikį gydymą mažomis VKS ir / ar VKI dozėmis ar krisaborolu. Krisaborolas taip pat galėtų būti pirmojo pasirinkimo vaistas pacientams, nesutinkantiems naudoti VKS ar VKI. Kurį palaikomąjį gydymą galiausiai pasirinkti, turėtų būti paciento ir gydytojo bendras sprendimas (būtina įvertinti paciento lūkesčius, galimos naudos ir rizikos santykį, numatomas išlaidas).

 

Vidutinio sunkumo ir sunkios eigos AD

Tai pacientai, kuriems AD simptomai yra prastai kontroliuojami nepaisant agresyvaus vietinių medikamentų (VKS, VKI ar krisaborolo) vartojimo daugiau kaip 3 savaites kartu su palaikomuoju gydymu, antiseptinėmis priemonėmis, alergenų ir iritacinių medžiagų vengimu. Šiems pacientams AD gali turėti didelę neigiamą įtaką kasdienei veiklai, psichosocialinei sveikatai ir lemti blogesnę gyvenimo kokybę. Gydymo galimybės iki šiol apėmė fototerapiją ar sisteminių imunosupresantų skyrimą. 2017 metais JAV Maisto ir vaistų administracija ir Europos vaistų agentūra patvirtino naują AD gydymo metodą – biologinę terapiją dupilumabu pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkios eigos AD, kuriems vietinis gydymas yra nelabai veiksmingas (1 pav.) [1, 3].

 

Fototerapija
Dėl palyginti gero efekto, mažos rizikos, lengvo prieinamumo siaurų UVB spindulių fototerapija yra dažniausiai skiriama JAV gydytojų ilgalaikiam AD gydymui. Fototerapija gali būti skiriama kaip monoterapija ar derinama su vietiškai veikiančiais, o kai kuriais atvejais – ir sistemiškai veikiančiais medikamentais. Trumpi gydymo kursai UVA1 spinduliais gali būti rekomenduojami paūmėjus AD. Pacientams, sergantiems sunkiu, išplitusiu AD, gali būti irgi skiriama fototerapija UVA su psoralenu (PUVA). Dozė ir gydymo fototerapija dažnis priklauso nuo minimalios eritemos dozės ir odos tipo pagal Fitzpatricką ir turėtų būti skiriamas individualiai atsižvelgiant į paciento ligos istoriją, simptomus. Šių gairių autoriai, remdamiesi savo patirtimi, nerekomenduoja fototerapija gydyti sunkios eigos AD.

Naujausi tyrimai rodo, kad fototerapijos veiksmingumas yra daugialypis – odoje mažėja uždegiminių ląstelių, uždegiminių faktorių, storėja odos raginis sluoksnis, stiprėja apsauginis odos barjeras ir mažiau išorinių antigenų patenka į organizmą, mažėja odos bakterinių infekcijų, ypač auksinio stafilokoko (lot. Staphylococcus aureus), rizika.

Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai pasireiškia odoje kaip vietinė eritema, pigmentacijos pokyčiai. Kai kuriems pacientams galimi AD paūmėjimai dėl šilumos ar UV spindulių poveikio. Retais atvejais gali pasireikšti tokios nepageidaujamos reakcijos kaip padidėjusi piktybinių odos ligų ir kataraktos rizika.

 

Sisteminiai imunomoduliatoriai

Sisteminiai imunosupresantai, tokie kaip ciklosporinas A, metotreksatas, mikofenolato mofetilas ir azatioprinas, skiriami pacientams, kuriems prieš tai taikytas gydymas buvo nelabai veiksmingas. JAV Maisto ir vaistų administracija patvirtino sisteminių kortikosteroidų taikymą uždegiminėms odos ligoms, taip pat ir AD, tačiau jie negali būti skiriami kaip palaikomoji terapija. Ilgalaikis efektyvumas gydant sisteminiais imunomoduliatoriais nėra įrodytas, todėl dėl galimų sisteminių nepageidaujamų reakcijų nerekomenduojama jų skirti ilgą laiką. Nors ciklosporinas, metotreksatas, mikofenolato mofetilas ir azatioprinas JAV nėra patvirtinti AD gydyti (ciklosporinas Europos vaistų agentūra yra patvirtinusi sunkios eigos AD gydyti [4]), jie yra skiriami esant sunkiai, sunkiai kontroliuojamai AD eigai.

• Imunosupresantai turi būti skiriami prižiūrint gydytojui specialistui.
• Dėl tyrimų stokos nėra tikslių rekomendacijų, kokį gydymo laikotarpį ir kokią imunosupresantų dozę reikėtų skirti AD gydyti.
• Gydymas imunosupresantais turėtų būti skiriamas atsižvelgiant į paciento AD sunkumą, ligos eigą ir atkaklumą, paciento amžių, anamnezę, gretutines ligas ir paciento pageidavimus.
• Gydymas imunosupresantais paprastai pradedamas didesnėmis dozėmis, siekiant geresnės ligos kontrolės.
• Kai tik gydymo atsakas yra pasiektas ir yra ilgalaikis, imunosupresantų dozė turi būti sumažinta iki minimalios efektyvios dozės. Kitas gydymas VKS ar VKI gali būti tęsiamas tol, kol parenkama minimali efektyvi imunosupresanto dozė. Pagerėjus AD eigai, imunosupresantų skyrimas turėtų būti nutrauktas. Jei nutraukus gydymą AD eigos pagerėjimas trumpalaikis, reikėtų svarstyti fototerapijos galimybę ar dupilumabo skyrimą.
• Reguliarus kraujo tyrimų kartojimas yra svarbus norint įvertinti nepageidaujamų reakcijų riziką ir koreguojant imunosupresantų dozę.

Yra ir kitų galimų sisteminio gydymo būdų, tokių kaip gama interferono, intraveninio imunoglobulino, rituksimabo, geriamojo kalcineurino inhibitoriaus skyrimas, tačiau duomenų apie šių medikamentų gydymo efektyvumą AD kol kas trūksta.

 

Sisteminiai kortikosteroidai

Trumpų kursų (2–3 savaites) intraveninių ar geriamųjų kortikosteroidų skyrimas gali būti naudingas pasikartojančiam, sunkiam ar sunkiai gydomam AD. Vis dėlto simptomų atkrytis yra gana dažnas, todėl šie medikamentai turėtų būti skiriami tik tam tikrais atvejais. Klinikinių tyrimų, įrodančių gydymo sisteminiais kortikosteroidais veiksmingumą, nepakanka, todėl dažniausiai yra remiamasi klinikine patirtimi. Ilgi ar dažni didelių dozių sisteminių kortikosteroidų kursai nerekomenduojami dėl sunkių sisteminių nepageidaujamų reakcijų. Tokiais atvejais patartina pacientą stebėti dėl galimų hipotalamo, hipofizės, antinksčių veiklos sutrikimo. Vaikams ir paaugliams galimi augimo sutrikimai.

 

Dupilumabas

Dupilumabas (interleukino 4 (IL-4) ir interleukino 13 (IL-13) antagonistas) – rekombinantinės DNR technologijos būdu gautas žmogui pritaikytas monokloninis antikūnas, susijungiantis su IL-4 ir IL-13 receptoriaus alfa grandine, taip blokuodamas signalo perdavimą per šiuos du Th2 citokinus. IL-4 ir IL-13 kiekio padidėjimas sergant AD lemia sumažėjusią epidermio ląstelių diferenciaciją ir lipidų bei antimikrobinių peptidų sintezę. 2017 metais dupilumabą JAV Maisto ir vaistų administracija ir Europos vaistų agentūra patvirtino kaip vaistą, skirtą suaugusių pacientų vidutinio sunkumo ir sunkios eigos AD gydyti, kada gydymas vietiniais medikamentais nėra labai veiksmingas [1, 3].

Dupilumabas skiriamas poodinėmis injekcijomis – pradinė dozė suaugusiajam yra 600 mg (2 injekcijos po 300 mg/2ml užpildytame švirkšte), gydymas tęsiamas skiriant 300 mg vaisto injekcijas kas 2 savaites. Kol kas nėra patvirtintų duomenų dėl vaisto dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo pasiekus gydomąjį efektą.

 

Specifinė alergenų imunoterapija

Poliežuvinė ar poodinė specifinė alergenų imunoterapija kol kas nėra įtraukta į AD gydymo rekomendacijas, tačiau dėl to plačiai diskutuojama. Ji galėtų būti svarstytina pacientams, turintiems įsijautrinimą tam tikriems alergenams, patvirtintą odos dūrio mėginiais ar kraujo tyrimais, nustatant specifinius IgE, ir klinikinius požymius. Tyrimai parodė, kad poodinė imunoterapija, palyginti su poliežuvine imunoterapija, yra veiksmingesnė pacientams, sergantiems sunkesnės eigos AD, ypač įsijautrinusiems namų dulkių erkėms.

 

Omalizumabas

Omalizumabas – tai anti-IgE monokloninis antikūnas, patvirtintas vidutinio sunkumo ir sunkiai nuolatinei astmai gydyti pacientams, kuriems nustatytas įsijautrinimas įkvepiamiesiems alergenams ir kurių ligos simptomai nėra visiškai kontroliuojami inhaliuojamaisiais kortikosteroidais. Omalizumabo efektyvumas įrodytas ir gydant lėtinę idiopatinę dilgėlinę. Kol kas turima mažai duomenų dėl omalizumabo skyrimo AD gydyti. Atlikti tyrimai parodė, kad omalizumabas galėtų būti skiriamas kai kuriems pacientams, kai AD yra sunkios eigos ir sunkiai kontroliuojamas vaistais.

 

Apibendrinimas

Labai svarbu sukurti bendrą AD gydymo modelį, kuriuo galėtų remtis įvairių specialybių gydytojai. Šiose AD gairėse pateiktos pagrindinės rekomendacijos, parengtos remiantis naujausiais klinikiniais tyrimais ir specialistų klinikine patirtimi. Tikimasi, kad jos padės parinkti tinkamą gydymą pacientams, kuriems iki šiol skirtos gydymo priemonės nebuvo veiksmingos.

Gyd. Gintarė Paulikaitė, doc. Laura Malinauskienė

Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Krūtinės ligų, imunologijos ir alergologijos klinika

 

Parengta pagal 2017 metais Amerikos alergijos, astmos ir imunologijos koledžo (angl. American College of Allergy, Asthma and Immunology) paskelbtas atopinio dermatito gydymo gaires Atopic dermatitis yardstick: Practical recommendations for an evolving therapeutic landscape [1] ir papildyta pagal esamas gydymo rekomendacijas naujais gydymo metodais, remiantis atliktais klinikiniais tyrimais ir autorių patirtimi.

 

Literatūra:
1. Boguniewicz M, Fonacier L, Guttman-Yassky E, et al. Atopic dermatitis yardstick: Practical recommendations for an evolving therapeutic landscape. Ann Allergy Asthma Immunol 2018; 120(1):10-22.

2. Prieiga internetu: https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/PIP_decision/WC500243608.pdf.

3.Prieiga internetu: ihttps://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004390/human_med_002158.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.

4.Prieiga internetu: https://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Sandimmun_and_associated_names/human_referral_000346.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f.

daugiau skaitykite žurnalo "Internistas" priede "Alergija. Astma. Imunologija", 2018.