Astmos gydymo pakeitimai – 2019 metų GINA gairės
Gyd. Ingrida Mačiulaitytė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų filialo Vaikų ligoninės Pediatrijos centras
Įvadas
Astma yra lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga, sukelianti pasikartojantį švokštimą, dusulį, krūtinės spaudimą ir kosulį. Simptomai dažniausiai pasireiškia anksti ryte arba naktį. Astmos eiga apibūdinama 3 terminais – kontrolė, sunkumas, paūmėjimai.
Tarptautinės astmos gydymo ir prevencijos rekomendacijos remiasi Pasaulinės astmos iniciatyvos (angl. Global Initiative for Asthma – GINA) strategija astmai gydyti. GINA buvo įkurta 1993 metais Pasaulio sveikatos organizacijos ir Nacionalinio širdies, plaučių ir kraujo instituto nutarimu, kad pagelbėtų gydytojams klinicistams ir koordinuotų astmos gydymą ir prevenciją. Rekomendacijos gali būti taikomos asmenims nuo 6 metų.
GINA ataskaita yra ne gairės, o integruota, įrodymais pagrįsta strategija, kuri orientuota į klinikinę praktiką. Pastarosios rekomendacijos, pateiktos 2019 metais balandžio mėnesį, siejamos su didžiausiais ir esminiais pokyčiais per pastaruosius 30 metų.
Astmos gydymas yra individualus ir pakopinis (1 pav.) (1).
Šiame straipsnyje trumpai apžvelgsime pagrindinius astmos gydymo pasikeitimus, kuriuos siūlo GINA.
1 pav. Pakopinio astmos gydymo rekomendacijos pagal GINA 2019 metų gaires
Rekomendacijos
Pagrindinis ir esminis skirtumas, kad gydant astma sergančius paauglius ir suaugusius pacientus (>12 metų) nebelieka vieno (pagal reikalą) trumpai veikiančio įkvepiamojo beta-2 agonisto (TVBA) ir į pirmąją gydymo pakopą įžengia inhaliuojamojo gliukokortikoido (IGK) ir formotrolio (ilgai veikiančio beta agonisto – IVBA) derinys.
Šis esminis pakeitimas priimtas po ilgų studijų, įvertinus rizikos veiksnius ir padarinius, susijusius su ilgalaikiu TVBA vartojimu gydant astmą. Remiantis 2007 metais išspausdinto straipsnio apie lengvos formos astmą duomenimis, net 30–37 proc. suaugusiųjų patiria sunkių paūmėjimų, 16 proc. pacientų paūmėjimas buvo ūminis ir grėsmingas gyvybei, 15–20 proc. paūmėjimų išeitys buvo letalios, nors visi pacientai priklausė lengvos astmos grupei ir simptomai per pastaruosius 3 mėnesius vargino rečiau nei 1 k./sav. (2). Astmos paūmėjimą gali sukelti įvairios priežastys, pavyzdžiui, oro užterštumas, virusinės infekcijos, kt.
Reguliarus ar dažnas TVBA vartojimas yra susijęs su beta receptorių disreguliacija, sumažėjusia bronchų audinio apsauga, hiperreaktyvumu, sumažėjusiu bronchodilataciniu poveikiu ir fizinio krūvio indukuojama bronchų obstrukcija (3). Taip pat dažnas TVBA vartojimas susijęs su nepageidaujamais klinikiniais įvykiais: >3 TVBA flakonų suvartojimas per 1 metus (vidutiniškai 1,7 inhaliacijos per dieną) susijęs su dažnesniais apsilankymais skubiosios pagalbos skyriuje (3), >12 TVBA flakonų suvartojimas per 1 metus susijęs su padidėjusia mirties rizika (4). Atlikus sveikatos duomenų analizę pastebėta, kad pacientai, kurių IGK ir TVBA santykis buvo mažesnis, dažniau lankėsi priėmimo ir skubiosios pagalbos skyriuje ir buvo reikalingas stacionarinis gydymas (5). Tuo tarpu gydant IGK sumažėjo hospitalizavimo atvejų ir mirties rizika (6). Vis dėlto gydymas IGK realiame gyvenime nėra pakankamas, nes suvartojama tik apie 25–35 proc. paskirtos dozės (7). Tai siejama su žinių trūkumu, vaisto poreikio neįvertinimu (ypač jei simptomai nevargina ir netrukdo kasdienei veiklai), galimu nepageidaujamu poveikiu ir kaina (8).
GINA pasiūlymų tikslas – pagerinti lengvos formos astmos gydymo rekomendacijas ir sumažinti sunkių paūmėjimų riziką taip, kad rekomendacijos atitiktų pacientų įsitikinimus, pageidavimus ir poreikius. Remdami įrodymais, kad skiriant palaikomajam ir simptominiam astmos gydymui paūmėjimų metu mažos dozės IGK ir formoterolio arba beklametazono ir TVBA vaistų derinius, kliniškai reikšmingai sumažėjo astmos paūmėjimų skaičius tarp vidutinio sunkumo ir sunkia astma sergančių pacientų ir sumažėjo IGK dozė (9, 10), GINA pateikė rekomendacijas dėl detalesnių duomenų naudojant šiuos derinius lengvai astmai gydyti bei palaikomomajam gydymui. Tokių tyrimų poreikis padidėjo, kai 2014 metais buvo paskelbti Didžiosios Britanijos nacionalinės astmos mirčių apžvalgos duomenys. Buvo paskelbta, kad 9 proc. pacientų, kurie buvo gydyti tik TVBA (astma buvo vertinta kaip lengvos eigos), patyrė letalias išeitis. 39 proc. atvejų TVBA buvo išrašomi per dažnai (11). 2014 metais gydymas tik TVBA buvo rekomenduojamas asmenis, kuriuos astmos paūmėjimai vargino rečiau kaip 2 k./mėn. ir pacientai neturėjo rizikos veiksnių, galinčių sukelti astmos paūmėjimus. Po kurio laiko buvo pripažinta, kad pacientai, kuriems paūmėjimai yra dažnesni, nevartos IGK kiekvieną dieną ir toliau tęs gydymą tik TVBA. Taip pat trūko galimų gydymo alternatyvų įrodymų. 2018 metais buvo publikuotas didelės apimties SYGMA tyrimas, kuriame tirtas budezonido ir formoterolio derinio efektyvumas asmenims, sergantiems lengvos formos astma (12). Po šių tyrimų išvadų GINA surinko nemažai įrodymų, kad paaugliams ir suaugusiesiems, sergantiems lengvos formos astma, būtų skiriamas palaikomasis gydymas.
Pirmoji gydymo pakopa
Pirmajai gydymo pakopai priskiriami pacientai, kuriuos astmos paūmėjimai vargina 12 metų) GINA rekomenduoja skirti simptominį gydymą arba reguliarų kontroliuojamąjį gydymą mažomis IGK dozėmis, siekiant sumažinti gyvybei grėsmingų paūmėjimų riziką. Pirmosios pakopos gydymo schemoje nebelieka vieno (pagal reikalą) TVBA vartojimo simptomams mažinti. Taip siekiama sumažinti sunkių ir gyvybei grėsmingų paūmėjimų riziką bendroje astma sergančiųjų populiacijoje. Tiesioginių įrodymų apie nuolatinį vaistų vartojimą nėra, tačiau remiamasi išvadomis, kurios buvo suformuluotos antrosios pakopos gydymui. Pageidaujama, kad būtų skiriamas gydymas pagal poreikį IGK ir formoterolio deriniu arba IGK kartu su TVBA. Kasdienis IGK vartojimas nėra rekomenduojamas nuolatiniam gydymui, nes abejojama, ar pacientai, kuriems simptomai yra reti, reguliariai vartos vaistus.
Šiuo metu rekomendacijos pagal poreikį yra nepatvirtintos, nes IGK, IGK ir formoterolio, IGK ir TVBA deriniai daugelyje šalių yra indikuotini tik vartoti reguliariai. Vis dėlto IGK ir formoterolio derinio vartojimo tinkamumas per daugelį metų yra įrodytas tiek palaikomajam, tiek simptominiam gydymui (13).
Antroji gydymo pakopa
Antrajai gydymo pakopai priskiriami pacientai, kuriuos astmos simptomai vargina ≥2 k./mėn. ar kurie turi rizikos veiksnių. Išlieka rekomendacija skirti nuolatinį palaikomąjį gydymą mažomis IGK dozėmis. Nuolatinis gydymas IGK sumažina su astmos paūmėjimu susijusios mirties ir paūmėjimų riziką (13). Tiesa, gydant tik IGK, reikia vertinti, kaip pacientas vartoja vaistus, ar laikosi paskirto gydymo, ar nesigydo tik TVBA. Kitas gydymo pasirinkimas – IGK ir formoterolio derinio vartojimas pagal poreikį. Tyrimais įrodytas gydymo efektyvumas (IGK ir formoterolio derinys). Sunkių paūmėjimų sumažėjo 2/3, palyginti su gydymu vien TVBA (15). GINA neteikia pirmenybės kasdieniam IGK vartojimui esant sunkiems ligos paūmėjimams. Pagerėjimas pasiekiamas nevartojant IGK kasdien ir mažesnėmis IGK dozėmis (16). Tyrime SYGMA vertinant forsuoto iškvėpimo tūrį per pirmąją sekundę, simptomų kontrolę ir kontroliuojamų dienų skaičių (dienų skaičių be astmos simptomų), kliniškai reikšmingų skirtumų, palyginti IGK ir IGK ir formoterolio derinio grupes, nebuvo užfiksuota. Palyginti IGK ir formoterolio derinio vartojamą pagal poreikį ir kasdienį IGK ir TVBA derinio vartojimą, reikšmingų skirtumų fizinio krūvio skatinamai obstrukcijai neužfiksuota (17). Klinikiniai tyrimai su IGK ir formoterolio deriniu atlikti naudojant budezonido ir formoterolio derinį, tačiau mažos dozės beklametazono dipropionato (BDP) ir formoterolio derinys irgi gali būti naudojamas palaikomajam ir simptominiam gydymui (12). IGK ir TVBA derinys yra prieinamas tik keliose šalyse, be to, dar trūksta vartojimo tinkamumo duomenų.
Antrojoje gydymo pakopoje pateikiama ir keletas palaikomojo gydymo alternatyvų, kurios sumažina paūmėjimų riziką, nors ir trūksta įrodymų. IGK ir TVBA derinio vartojimas viename inhaliatoriuje pagal poreikį ir baziniam gydymui (viename tyrime) sumažino paūmėjimų riziką ir IGK dozę, palyginti su gydymo režimu, kai priepuoliams malšinti vartojamas vienas TVBA, o baziniam gydymui – vienoda IGK dozė. BDP ir TVBA derinio vartojimas viename inhaliatoriuje pagal poreikį (2 tyrimai) sumažino paūmėjimų riziką ir IGK dozę, palyginti su tų pačių vaistų vartojimu skirtinguose inhaliatoriuose. Naudojant vaistus viename inhaliatoriuje, IGK dozė šiuose tyrimuose sumažėjo 15–25 proc.
Leukotrienų receptorių antagonistai (LRA) išlieka antrojoje gydymo pakopoje, tačiau jie nėra pirmojo pasirinkimo vaistai. LRA efektyvumas yra per mažas, palyginti su kasdieniu IGK vartojimu (18).
III–V gydymo pakopos
Trečiojoje ir ketvirtojoje gydymo pakopose didelių pakeitimų nėra. Trečiojoje gydymo pakopoje nerekomenduojama palaikomajam gydymui skirti didelių IGK ir IVBA dozių ir teofilino. Simptomus mažinančiam gydymui (trečioji, ketvirtoji gydymo pakopos) pirmoje vietoje atsiduria IGK ir formoterolio derinys, jei buvo paskirta ir palaikomajam gydymui. Ketvirtojoje pakopoje didelės IGK dozės nėra pirmojo pasirinkimo gydymas, jos priskiriamos alternatyviam palaikomajam gydymui.
Penktojoje gydymo pakopoje pirmojo pasirinkimo vaistai astmai gydyti yra didelės dozės IGK ir IVBA derinys bei papildomas gydymas biologiniu vaistu (1).
Apibendrinimas
Didžiausi gydymo pokyčiai GINA 2019 metų rekomendacijose yra susiję su lengvos formos astma sergančiais pacientais. Šios rekomendacijos padidina išlaidas, tai ypač svarbu žemo ekonominio statuso šalims. Skiriant gydymą kontroliuojamuoju vaistu, siekiama sumažinti astma sergančiųjų riziką patirti gyvybei grėsmingų paūmėjimų ar letalių baigčių, panašiai kaip ir gydant padidėjusį kraujospūdį, hipercholesterolemiją. Reikės ilgų tyrimų, kuriuose bus identifikuoti pacientai, kuriems nereikalingas gydymas IGK.
Būtina atlikti detalesnių tyrimų vaikų populiacijoje (GINA siekia pagerinti astmos priežiūrą ir gydymą pateikdama įrodymais pagrįstas rekomendacijas. Suprantama, kad kiekviena šalis turi nuspręsti, kokia gydymo taktika jai yra priimtiniausia. Pasaulio sveikatos organizacija budezonido ir formoterolio derinį įtraukė į būtiniausių vaistų sąrašą, tačiau daugelyje šalių jis nėra prieinamas. Šiose šalyse ir kyla daugiausiai sunkių astmos paūmėjimų, nustatoma letalių baigčių ir prireikia hospitalizavimo. Taikant naujus gydymo metodus, būtent šiais aspektais turėtų būti pasiektas didžiausias efektas ekonominiu požiūriu. Kasdienio gydymo IGK rekomendacija išlieka daugiau kaip 40 metų. Net ir aukšto ekonominio lygio valstybėse lengvos formos astma sergančių pacientų nuolatinis gydymas IGK yra siekiamybė.
Taigi naujose GINA gairėse kečiasi požiūris į sergančiuosius lengvos formos astma.
Leidinys "Internistas" Nr. 8 2019 m.
LITERATŪRA
1. Prieiga internetu: <https://ginasthma.org/gina-reports/>.
2. Aldridge RE, et al. Effects of terbutaline and budesonide on sputum cells and bronchial hyperresponsiveness in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1459-1464.
3. Stanford RH, et al. Short-acting beta-agonist use and its ability to predict future asthma-related outcomes. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2012;109:403-407.
4. Suissa S, et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta-agonists. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:604-610.
5. Anis AH, et al. Double trouble: impact of inappropriate use of asthma medication on the use of health care resources. CMAJ 2001; 164: 625–631.
6. Haahtela T, et al. A 10 year asthma programme in Finland: major change for the better. Thorax 2006; 61: 663–670.
7. Boulet L-P, et al. Adherence: the goal to control asthma. Clin Chest Med 2012; 33: 405–417.
8. Barnes CB, Ulrik CS. Asthma and adherence to inhaled corticosteroids: current status and future perspectives. Respir Care 2015; 60: 455–468.
9. Cates CJ, Lasserson TJ. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus inhaled steroid maintenance for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007313.
10. Papi A, et al. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med 2007; 356: 2040–2052.
11. Royal College of Physicians. Why Asthma Still Kills: The National Review of Asthma Deaths (NRAD) Confidential Enquiry Report. 2014.
12. Bateman ED, et al. As-needed budesonide-formoterol versus maintenance budesonide in mild asthma. N Engl J Med 2018; 378: 1877–1887.
13. Sobieraj DM, et al. Association of inhaled corticosteroids and long-acting beta-agonists as controller and quick relief therapy with exacerbations and symptom control in persistent asthma: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2018; 319: 1485–1496.
14. O'Byrne PM, et al. Inhaled combined budesonide-formoterol as needed in mild asthma. N Engl J Med 2018; 378: 1865–1876.
15. Lazarinis N, et al. Combination of budesonide/formoterol on demand improves asthma control by reducing exercise-induced bronchoconstriction. Thorax 2014; 69: 130–136.
16. Papi A, et al. Beclometasone–formoterol as maintenance and reliever treatment in patients with asthma: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2013; 1: 23–31.
17. Chauhan BF, Ducharme FM. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012; 5: CD002314.
18. Reddel HK, et al. Should recommendations about starting inhaled corticosteroid treatment for mild asthma be based on symptom frequency: a post-hoc efficacy analysis of the START study. Lancet 2017; 389: 157–166.
