Arterinės hipertenzijos gydymas vaistų deriniais

Arterinė hipertenzija (AH) yra vienas pagrindinių rizikos veiksnių, didinančių pacientų mirtingumą ir dažninančių priešlaikinę mirtį nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų (ŠKL) komplikacijų. Laikoma, kad daugiau nei pusės širdies kraujagyslių ligų ir 75 proc. insulto atvejų priežastis yra padidėjęs arterinis kraujo spaudimas (AKS), o pirminė AH lemia 6 proc. visų mirčių pasaulyje [1].

Arterinės hipertenzijos gydymo problemos

Antihipertenziniai vaistai yra vieni populiariausių ir prieinamiausių preparatų, bet pirminės AH paplitimas tebėra didelis. Europos kardiologų draugija, Amerikos širdies asociacija nurodo padidėjusio AKS sukeliamą pavojingumą, deja, daugeliui pacientų, gydomų nuo AH, rekomenduojamas AKS dydis nepasiekiamas [1, 2]. Kitas svarbus dalykas – vaistų vartojimo klinikiniuose tyrimuose ir kasdienėje klinikinėje praktikoje skirtumai [1]. Vaistas AKS mažinti turi būti efektyvus, ilgai veikiantis, nesukelti šalutinių reiškinių ir patogus vartoti pacientui [3]. Paprastai vieno vaisto sureguliuoti aukštam AKS neužtenka, taigi pacientui skiriamas vaistų derinys [3]. Kita aktuali problema yra cukrinio diabeto, nutukimo, išeminės širdies ligos pasaulinė epidemija, o šios būklės dažnos esant padidėjusiam AKS [4–6]. Gydant tokius pacientus svarbu atsižvelgti ne tik į AH, bet ir į gretutinę patologiją.

Arterinės hipertenzijos gydymo rekomendacijos

Arterinę hipertenziją rekomenduojama pradėti gydyti vienu vaistu, bet žinoma, kad daugumai pacientų tinkamai sureguliuoti AKS reikės kelių vaistų. Daugelyje didelės apimties tyrimų, kuriais vertintas antihipertenzinių vaistų efektyvumas, rodo, kad pacientams prireikė dviejų (apie 30 proc. pacientų), trijų (apie 20 proc. pacientų), o kartais ir keturių vaistų derinio (10 proc. pacientų) [3]. Remdamosi metaanalizių duomenimis, vis daugiau tarptautinių kardiologus vienijančių organizacijų rekomenduoja pradėti AH gydyti vaistų deriniu, nes mažai tikėtina, kad normą bent 20/10 mm Hg viršijantį AKS gali pavykti sumažinti vienu vaistu [4]. Dauguma derinamų antihipertenzinių vaistų veikia sinergiškai ir stiprina vienas kito poveikį. Europos kardiologų draugijos rekomendacijose pirmos eilės deriniais laikomi AKFI arba ARB kartu su KKB arba diuretiku (1 lentelė, 1 pav.) [4]. Svarstoma, ar sudėtinių vaistų efektyvumas yra toks pat kaip derinamų atskirų jų vaistinių medžiagų. Dviejų vaistų junginys vienoje tabletėje daug naudingesnis: jis priimtinesnis pacientui, nes reikia gerti mažiau tablečių, tokį vaistą patogiau vartoti. Kita vertus, taip garantuojama reikiama dviejų vaistų dozė, stiprėja sinerginis antihipertenzinis poveikis, slopinami kompensuojamieji homeostaziniai mechanizmai. Dar vienas svarbus dalykas – silpnėja šalutinis poveikis. Law su bendr. tyrime nustatyta, kad mažesnių dozių junginiai buvo tokie pat efektyvūs, bet sukėlė mažiau šalutinių reiškinių nei monoterapija didesnėmis dozėmis (2 lentelė) [3, 4].

AKFI ir KKB derinys: kurį kalcio kanalų blokatorių rinktis

Kalcio kanalų blokatoriai (KKB) ilgą laiką nebuvo laikomi pirmaeiliais vaistais AH gydyti, tačiau įrodyta, kad jie efektyvūs esant kairiojo skilvelio hipertrofijai, besimptomei vainikinių arterijų aterosklerozei. Nehidropiridininiai KKB naudingi sergant metaboliniu sindromu, esant prieširdžių virpėjimui (dažniui kontroliuoti) ir turi įtakos gydant širdies nepakankamumą. Atlikus kelis didelius klinikinius tyrimus įrodytas KKB veiksmingumas ir nauda ne tik mažinant AKS, bet ir gerinant ŠKL baigtis [4–8]. Nemažai klinikinių tyrimų skirta įvertinti angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriaus (AKFI), angiotenzino receptorių blokatoriaus (ARB) ir kalcio kanalų blokatoriaus (KKB) deriniams. Dažna problema vartojant KKB – nemalonus šalutinis poveikis, t. y. kulkšnių edema. Klinikiniuose tyrimuose įrodyta, kad KKB derinant su AKFI šis šalutinis poveikis nepasireiškia. Lyginti ir skirtingų klasių KKB: dihidropiridininiai KKB (dažniausiai tirtas amlodipinas) bei nedihidropiridininiai KKB (verapamilis, diltiazemas). Keliuose klinikiniuose tyrimuose (ASCOT, ACC OMPLISH) įrodyta amlodipino ir AKFI derinio nauda mirtingumo nuo ŠKL atžvilgiu, lyginant su beta adrenoreceptorių blokatoriaus ir diuretiko bei AKFI ir hidrochlorotiazido poveikiu [3–6]. Tarptautiniame verapamilio ir trandolaprilio tyrime (angl. The International Verapamil-Trandolapril Study, INVEST) AKFI ir verapamilio junginio veiksmingumas lygintas su atenololio ir hidrochlorotiazido junginio gydant AH [6–9]. Tyrime dalyvavo 22 576 pacientai, kurie sirgo ne tik AH, bet ir pažengusia išemine širdies liga. Tiriamieji stebėti apie 3 metus. 52 proc. INVEST tyrimo dalyvių buvo moterys, kurių vidutinis amžius – 66 metai. Net trečdalis visų tiriamųjų buvo vyresni nei 70 metų, iš jų per 2 tūkst. – vyresni nei 85 metų. Tyrime dalyvavę pacientai buvo nutukę, turėjo ir kitų ŠKL rizikos veiksnių, kaip antai: cukrinis diabetas, persirgtas miokardo infarktas. INVEST tyrimo rezultatai atskleidė naują galimybę ne tik efektyviai reguliuoti AKS, bet ir sumažinti mirčių ir komplikacijų skaičių. Didelė tikimybė, kad ir klinikinėje praktikoje sudėtiniu vaistu būtų gydoma veiksmingai, mat INVEST tiriamieji buvo senyvi, sirgo gretutinėmis ligomis [6]. INVEST tyrime pirmą kartą pavyko įrodyti, kad didelės rizikos išemine širdies liga sergantiems pacientams KKB yra naudingas ir saugus vaistas AKS mažinti esant įvairioms gretutinėms būklėms: cukriniam diabetui, persirgtam miokardo infarktui, po vainikinių arterijų apeinamųjų jungčių operacijos [7]. Pacientams, sergantiems stabilia krūtinės angina, KKB gali būti tokie pat naudingi kaip ir beta adrenoreceptorių blokatoriai [8]. Deja, beta adrenoreceptorių blokatoriai neigiamai veikia medžiagų apykaitą, gliukozės apykaitą, mažina fizinio krūvio toleravimą, didina kūno svorį, o kalcio kanalo blokatoriai šiuo poveikiu nepasižymi [9]. Kitas tyrimas, kuriame vertintas verapamilio poveikis AH ir aterosklerozei (angl. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study, VHAS), rodo, kad verapamilis yra efektyvus gydant AH (AKS sumažėjo apie 16,3/16,6 proc.). Kita svarbi šio vaisto savybė – širdies susitraukimų dažnio kontrolė (dažnis sumažėjo iki 5,8 proc.) [7].

Dihidropiridininių ir nedihidropiridininių KKB palyginimas

INVEST tyrimo duomenimis, AKFI ir verapamilio sudėtinis vaistas gerai reguliavo AKS ir gerino baigtis – mažėjo ŠKL komplikacijų. Aiškinama, kad tokį rezultatą lemia nedihidropiridininių KKB poveikis širdies susitraukimų dažniui. KKB įtaka autonominei nervų sistemai skiriasi. Trumpai veikiantys KKB didina ŠKL komplikacijų skaičių ir mirštamumą sergant AH ir išemine širdies liga. Manoma, kad tai susiję su refleksiniu simpatinės sistemos suaktyvėjimu – atsaku į vazodilataciją ir sumažėjusį periferinį pasipriešinimą.

Ilgai veikiantys KKB tokio šalutinio poveikio neturi. Įvertinus skirtingas baigtis gydant INVEST tyrime dalyvavusius pacientus, sergančius išemine širdies liga ir AH, skirtingais KKB grupių vaistais, atliktas įdomus tyrimas, kuriame palygintas amlodipino ir verapamilio poveikis širdies susitraukimų dažniui [5]. VAMPHYRE atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo dvigubai aklo tyrimo tikslas buvo palyginti ilgai veikiančių dihidropiridininio KKB amlodipino ir nedihidropiridininio KKB verapamilio poveikį autonominei nervų sistemai. Į tyrimą įtraukti 145 pacientai, kurių diastolinis AKS buvo 95–110 mm Hg. Tiriamieji pacientai 8 sav. vartojo ilgai veikiantį verapamilį (240 mg) ir amlodipiną (5 mg), o 4 savaites – placebą. Vaistų grupėse AKS sumažintas vienodai efektyviai: nuo vidutiniškai 153/100 mm Hg iki 139/91 mm Hg. Kituose tyrimuose pastebėta, kad abu šie vaistai vienodai mažina bendrą kraujagyslių pasipriešinimą. Poveikis autonominei nervų sistemai vaistų grupėse buvo skirtingas. Amlodipino grupėje registruotas didesnis simpatovagalinis santykis, mažesnis baroreceptorių jautrumas ir didesnė plazmos norepinefrino koncentracija nei verapamilio grupėje (1,59 ir 1,32 nmol/l; p < 0,0001) (2 pav.) [5]. Tyrimas rodo, kad ilgai veikiantis nedihidropiridininis KKB verapamilis ir ilgai veikiantis dihidropiridininis KKB amlodipinas autonominę nervų sistemą veikia nevienodai, nors AKS mažinantis poveikis panašus. Tyrimu akivaizdžiai įrodyta, kad vartojant verapamilį vyrauja parasimpatinė nervų sistema, o vartojant amlodipiną ryškesnis simpatinės nervų sistemos aktyvumas, didesnis širdies variabilumas. Padažnėjęs ŠSD yra simpatinės nervų sistemos vyravimo rodiklis, ir sergant AH didina mirties riziką. Dėl šios priežasties slopinti simpatinės nervų sistemos aktyvumą AKS mažinančiu vaistu gali būti naudinga. De Champlain su bendr. nustatė, kad amlodipinas didina širdies susitraukimų dažnį ir net 2 kartus padidino nerepinerfino koncentraciją per 6 gydymo savaites. Manoma, kad tai reakcija į amlodipino sukeliamą vazodilataciją, kuri lemia refleksinį simpatinės nervų sistemos aktyvumą. Širdies dažnio kontrolė gydant verapamiliu yra gerai dokumentuota. Verapamalis nedidina norepinefrino koncentracijos kraujo plazmoje, o slopina jo išsiskyrimą presinapsėje, todėl tikslinga jį skirti pacientams, kurių simpatinis aktyvumas padidėjęs. Verapamilis gali tiesiogiai mažinti simpatinį aktyvumą ar padidinti n. vagus aktyvumą dėl centrinio poveikio širdies ir kraujagyslių centrui smegenyse, nes pereina galvos smegenų ir kraujo barjerą.

Apibendrinimas

Gydant AH susiduriama ir su kitomis problemomis: metaboliniu sindromu, išemine širdies liga ir jos komplikacijomis. Dabar AH gydymas sudėtiniais vaistais – labiau taisyklė nei išimtis. Skiriant gydymą reikia atsižvelgti į paciento poreikius ir užtikrinti, kad vaistai nesukels šalutinių reakcijų, bus patogūs vartoti ir optimalūs paciento būklei. Širdies susitraukimų dažnio kontrolė – vienas geresnę baigtį ir ilgesnį gyvenimą lemiančių veiksnių. Gydymas AKFI ir verapamilio sudėtiniu vaistu ne tik efektyviai mažina AKS, švelnina galimą šalutinį poveikį, bet ir veikia autonominę nervų sistemą. Šis poveikis lemia retesnį širdies susitraukimų dažnį, mažesnį simpatinės nervų sistemos aktyvumą ir ilgesnę gyvenimo trukmę.

Parengė gyd. E. Prascienė