Ar torazemidas turėtų būti pasirinkimo diuretikas gydant sistolinį širdies nepakankamumą?
Sergant lėtiniu širdies nepakankamumu (ŠN) dėl sumažėjusio širdies pokrūvio lėtėja inkstų kraujotaka, todėl aktyvinama renino, angiotenzino ir aldosterono sistema bei sekretuojama daugiau vazopresino. Dėl to organizme sulaikomas vanduo, vystosi plaučių ir periferinės edemos. Simptominiam staziniam ŠN gydyti naudojami kilpiniai diuretikai, tokie kaip furozemidas ir torazemidas (1). Palyginti su furozemidu, torazemidas veikia ilgiau dėl geresnio biologinio pasisavinimo, ilgesnio pusinės eliminacijos periodo (2). Šie duomenys leidžia manyti, kad torazemidas galėtų būti naudingesnis nei furozemidas pacientams, sergantiems sistoliniu ŠN, kurio metu pasireiškia skysčių susilaikymo nulemti simptomai, kaip antai dusulys ir edemos. Šiai prielaidai patikrinti JJ. DiNicolantonio atliko metaanalizę (2), kurioje lygino torazemido ir furozemido veiksmingumą sistoliniu ŠN sergantiems pacientams.
Rezultatai
Į analizę įtraukti tyrimai, kuriuose tirti sistoliniu ŠN sergantys pacientai (ne mažiau kaip 90), kuriems bent 30 dienų skirta vartoti tą patį vaistą. Iš viso analizuoti 236 pacientų, stebėtų vidutiniškai 315 dienų (10,5 mėnesių), duomenys. Tiriamųjų vidutinis amžius buvo 69 metai, o 55 proc. sudarė moterys.
Tyrimuose registruotos hospitalizacijos dėl ŠN (n=471), kurių torazemidu gydytų pacientų grupėje buvo mažiau nei furozemido (santykinė rizika (SR) 0,41, 95 proc. PI 0,28–0,61; p<0,0001) (1 pav.). Apskritai tarp vartojusiųjų torazemidą hospitalizacijų dėl bet kokios priežasties skaičius buvo mažesnis (SR 0,53, 95 proc. PI 0,33–0,84, p=0,008) (2 pav.). Torazemidą vartojusiųjų grupėje taip pat nustatyta mažiau hospitalizacijų ir dėl širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) (SR 0,77, 95 proc. PI 0,60– 0,98, p=0,03) (3 pav.).
Torazemido biologinis pasisavinimas ir veikimo trukmė
ŠN būdingos plaučių ir periferinės edemos išsivysto dėl sumažėjusio širdies pokrūvio ir vandens sulaikymo inkstų kanalėliuose. Dėl to atsiranda klinikinių simptomų – dusulys (taip pat ir gulint), nuovargis, dėl kurio sumažėja fizinio krūvio toleravimas, tad neretai pacientus tenka hospitalizuoti. Taigi kertinis ŠN gydymo tikslas – gerinti širdies pokrūvį ir mažinti skysčių sulaikymą (1). Diuretiko gebėjimas paskatinti diurezę siejamas su jo biologiniu pasisavinimu ir gebėjimu pasiekti veikimo vietą (kylančiąją Henle kilpą) (3). Torazemido biologinis pasisavinimas yra didesnis ir mažiau kintamas (80–90 proc., palyginti su 10–90 proc. furozemido) (2, 4), greičiau pasiekiama maksimali koncentracija plazmoje (torazemido Tmax – 1–2 val., o furozemido – 2,4 val.) (2, 4), todėl torazemidas pradeda veikti greičiau ir veikia ilgiau (iki 12 val., palyginti su furozemido 4–8 val.) (4, 5). Podiurezinis natrio chlorido sulaikymas, vadinamasis rikošetinis poveikis, būdingesnis kilpiniams diuretikams, kurių veikimo trukmė trumpesnė, pavyzdžiui, furozemidui (6). Torazemidas veikia ilgiau, todėl rečiau susidaro subterapinė jo koncentracija, taip pat yra mažesnė ir rikošetinio poveikio natrio ir vandens sulaikymui tikimybė (6).
Svarbu ir tai, kad pacientai geriau laikosi gydymo torazemidu režimo – 13 proc., kai šis vartojamas 1 k./d., palyginti su 2 k./d. vartojamu furozemidu (7). Dekompensuotu ŠN sergantiems pacientams diurezinis furozemido poveikis reikšmingai mažesnis (8). Tyrimo autoriai nustatė, kad dekompensuotu ŠN sergantiems pacientams 57 proc. pailgėja laikas nuo furozemido pavartojimo iki efekto pradžios (p=0,033), 27 proc. pailgėja laikas iki maksimalios koncentracijos plazmoje susidarymo (p=0,041) ir 29 proc. sumažėja maksimali furozemido koncentracija serume (p=0,008), palyginti su kompensuotu ŠN sergančiais pacientais.
Kitas torazemido pranašumas gydant ŠN sergančius pacientus – mažesnis biologinio pasisavinimo kintamumas, dėl kurio organizme palaikoma pastovesnė vaisto koncentracija, leidžianti ilgiau užtikrinti diurezę ir natriurezę, palyginti su furozemidu (2). Be to, kai pacientas ima nereaguoti į gydymą furozemidu, gydytojui gali būti sunku nustatyti priežastį – per menką jo biologinį pasisavinimą nuo atsparumo diuretikams. Tai būtų mažai tikėtina gydant torazemidu (2). Taigi, nepaisant ŠN sunkumo, torazemidas išlaiko savo farmakodinamines savybes, o furozemido diurezinis poveikis ir natriurezė reikšmingai sumažėja (2, 8–13).
Torazemidas kliniškai naudingas ŠN sergantiems pacientams
K. Mulleris ir bendraautoriai atliko daugiacentrį, perspektyvinį, atsitiktinės imties, ne aklą tyrimą (14), kuriame dalyvavo 237 II–III NYHA funkcinės klasės ŠN sergantys pacientai: 122 jų gydyti torazemidu (pradedant 10 mg/d. doze), o 115 – furozemidu (pradedant 40 mg/d. doze). Per visą tyrimo laikotarpį torazemido skirta vidutiniškai po 11,36+11,79 mg, o furozemido – po 40,04+21,78 mg. Nustatyta, kad torazemido grupėje NYHA funkcinė klasė sumažėjo 0,48 (nuo 2,47 iki 1,99), o furozemido – 0,39 (nuo 2,37 iki 2,01), skirtumas statistiškai nereikšmingas (14). Vis dėlto gydant torazemidu 40,2 proc. pacientų ŠN pagerėjo bent viena funkcine klase pagal NYHA, 38,5 proc. nepakito, o 21,3 proc. pablogėjo; furozemidu gydytų pacientų grupėje ŠN pagerėjo bent viena funkcine klase pagal NYHA 30,7 proc. pacientų, 46,5 proc. nepakito, o 22,8 proc. pablogėjo (4 pav.). Pagerėjimas buvo statistiškai patikimas tik gydytų torazemidu grupėje (p=0,014). Kitame atvirame, atsitiktinės imties 1 metų trukmės tyrime M. Murray ir bendraautoriai lygino torazemido ir furozemido veiksmingumą mažinant hospitalizacijų dažnį. Jie tyrė 234 pacientus, kurie buvo hospitalizuoti dėl ŠN ar kitų priežasčių (15). Vidutinė tyrimo metu vartota torazemido dozė buvo 72+76 mg, o furozemido – 136+122mg. Torazemidu gydytų pacientų (n=113) funkcinės klasės pagal NYHA vidurkis buvo 2,8, o furozemido grupės pacientų (n=121) – 2,6. Gydant torazemidu, bent 1 kartą per metus hospitalizuotų dėl ŠN pacientų buvo mažiau nei furozemido grupėje (atitinkamai 17 proc. ir 32 proc., p<0,01), analogiški duomenys gauti ir vertinant hospitalizacijų dėl įvairių kardiovaskulinių priežasčių dažnį – torazemido grupėje jų buvo 44 proc., o furozemido – 59 proc. (p=0,03). Analizuojant visas hospitalizacijas, paaiškėjo, kad stacionare torazemidu dėl ŠN gydyti pacientai praleido mažiau laiko, nei vartoję furozemidą (atitinkamai 106 d. ir 296 d.; p=0,02). Analogiškas rezultatas gautas įvertinus ir stacionare dėl visų kardiovaskulinių priežasčių praleistą laiką (364 d. torazemido ir 614 d. furozemido grupėje; p=0,06). Be to, gydymas torazemidu labiau sumažino bendrąjį mirštamumą per 12 stebėjimo mėnesių nei furozemidas – jis siekė atitinkamai 18 ir 25 proc. (RS 0,77, 95 proc. PI 0,45–1,33). Taip pat nustatyta, kad torazemidu gydytų pacientų nuovargio indeksas, vertintas pagal Lėtinio širdies nepakankamumo klausimyną (25, 26), sumažėjo labiau, nei gydytų furozemidu, tačiau skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p<0,05) tik 2, 8 ir 12 mėnesį (15).
Nepageidaujamas poveikis ir toleravimas
Ilgą laiką vartojant diuretikus gali išsivystyti distalinių nefronų hipertrofija, dėl kurios pasireiškia „atsparumo diuretikams“ fenomenas (16). Dėl jo suintensyvėja natrio ir vandens sulaikymas (16). Tiazidiniai diuretikai slopina atsparumo kilpiniams diuretikams vystymąsi, todėl gydytojai, norėdami pagerinti natriurezę ir diurezę, papildomai kartu gydymui skiria ir juos (17). Deja, tokio derinio vartojimas gali būti pavojingas dėl didesnės elektrolitų pusiausvyros sutrikimo (hipokalemijos ir hipomagnemijos) išsivystymo rizikos. Anksčiau minėtu K. Mullerio ir bendraautorių tyrimu (14) nustatyta, kad ŠN sergantys pacientai geriau toleruoja torazemidą nei furozemidą (bendras toleravimo indeksas atitinkamai yra 2,56+0,64 ir 2,22+0,79, p=0,0004) (14). Toleravimas buvo vertinamas pirmąjį ir kiekvieną vėlesnį (po 1, 3, 6 ir 9 mėnesių) vizitą pas gydytoją balais nuo 0 iki 3. Tiek furozemidas, tiek torazemidas padažnino šlapinimąsi: pavartojus torazemidą, po 3 val. užfiksuota 2,75 šlapinimosi epizodų, o furozemido atveju – 3,36, po 6 val. – atitinkamai 4,23 ir 4,85, po 12 val. – atitinkamai 5,61 ir 6,45 (visais laikotarpiais skirtumas tarp torazemido ir furozemido statistiškai reikšmingas, p<0,001) (14). Furozemidą vartojantiems pacientams dažniau pasireiškia nenumaldomo noro šlapintis epizodai (bendras indeksas 2,00), palyginti su torazemidu (bendras indeksas 1,66, p<0,0001). Be to, pacientų, vartojančių torazemidą, kasdienė veikla mažiau sutrikdoma nei vartojančiųjų furozemidą (p=0,0005) (5 pav.). Galų gale torazemidą vartojančių pacientų gyvenimo kokybė labiau pagerėjo, nei gydomų furozemidu (bendras indeksas atitinkamai 0,88 ir 0,43, p=0,0002), nes torazemidas mažiau skatina nenumaldomą norą šlapintis ir lemia retesnį šlapinimąsi dieną (14).
Apibendrinimas
Straipsnyje apžvelgti ŠN sergančių pacientų gydymo torazemidu ar furozemidu duomenys. Kaip matyti, torazemidas labiau sumažina hospitalizacijų dėl ŠN ir kardiovaskulinių priežasčių dažnį. Kaip jau žinoma, dėl besivystančio ŠN sumažėjus širdies sistoliniam tūriui, aktyvinama renino, angiotenzino ir aldosterono sistema, kad organų kraujotaka išliktų pakankama (18), o kankorėžinė liauka atpalaiduoja antidiurezinį hormoną, dėl kurio poveikio inkstai sulaiko vandenį (19). Todėl gydant kilpiniais diuretikais, ŠN sergantys pacientai apsaugomi nuo plaučių ir periferinių edemų vystymosi, taip pat ir nuo gydymo stacionare. Torazemido natriurezinis ir diurezinis poveikis gerokai stipresni nei furozemido (20–24), be to, skiriant torazemidą, mažiau pacientų reikia gydyti sacionare (14, 15), jis veiksmingiau pagerina pacientų būklę (pagal NYHA funkcinę klasę) ir labiau nei furozemidas ar kiti diuretikai gali sumažinti mirštamumą (19).
ŠN gydymo gairės neišskiria vieno kurio nors kilpinio diuretiko (1), bet akivaizdu, kad torazemidas turi svarbių skirtumų (14, 15, 19), todėl gydymas juo gali būti tikslingesnis. Kilpiniai diuretikai naudojami ŠN simptomams mažinti (19) visiems lėtiniu ŠN sergantiems pacientams (1, 19).
Parengė gyd. L. Vaitkevičiūtė
Šaltinis: „Internistas”
