Ar generiniai ir originalūs vaistai kliniškai ekvivalentiški gydant širdies ir kraujagyslių ligas?
Įvadas
Senstant populiacijai ir ilgėjant vidutiniam išgyvenamumui, didėja sergančiųjų lėtinėmis ligomis skaičius ir atitinkamai auga vaistų poreikis. Tai ypač aktualu gydant širdies ir kraujagyslių ligas, nes sergamumas ir mirštamumas nuo šių ligų yra didžiausias. Siekiant kontroliuoti gydymo išlaidas, dauguma sveikatos priežiūros tiekėjų rekomenduoja originalius vaistus keisti bioekvivalentiškais generiniais vaistais, kuriuos, pasibaigus patentą turinčio gamintojo išskirtinėms teisėms, gamina daugelis vaistų gamintojų (1).
Remiantis generinių vaistų gamybos ir registracijos taisyklėmis, tiek Europoje, tiek JAV generiniai vaistai yra identiški chemine formule originalių vaistų pagrindinei veikliajai medžiagai, bet gali skirtis kai kuriais kitais aspektais, pavyzdžiui, tabletės spalva, forma, inertiniais surišikliais, gaminimo proceso eiga (2). Visgi kai kurie gydytojai ir pacientai abejoja generinių ir originalių vaistų klinikiniu ekvivalentiškumu, t. y. poveikiu įvairiems klinikiniams rodikliams: širdies susitraukimų dažniui, arteriniam kraujo spaudimui, laboratoriniams rodikliams ir klinikinėms išeitims, pavyzdžiui, mirštamumui (3–5).
Gavus keletą empirinių duomenų apie generinių vaistų skirtingą klinikinį poveikį, nuspręsta atlikti sisteminę analizę ir įvertinti generinių bei originalių vaistų poveikį klinikinėms išeitims. Šioje analizėje (6) daugiausia dėmesio skirta vaistams, skirtiems gydyti širdies ir kraujagyslių ligas, kurie sudaro didžiausią dalį ambulatoriškai skiriamų vaistų (7). Apžvelgti klinikiniai tyrimai, atlikti 1984–2008 metais, kuriuose lygintas generinių ir originalių vaistų veikimas, siekiant įvertinti ekspertų nuomonę, analizuoti publikuoti komentarai.
Analizės metodologija
Atlikta sisteminė su sveiktos priežiūra susijusių žurnalų paieška MEDLINE, EMBASE ir IPA duomenų bazėse. Naudoti pagrindiniai raktiniai žodžiai – originalūs, generiniai, inovatyvūs, patentuoti vaistai ir terminai, susiję su širdies ir kraujagyslių ligomis. Jomis buvo vadinta bet kuri būklė, paveikianti širdį ir kraujagysles, taip pat miokardo infarktas, hipertenzija, širdies aritmijos, periferinių kraujagyslių ligos ir širdies nepakankamumas.
Įtraukti tie tyrimai, kuriuose lyginamas bent 1 originalus ir bent 1 generinis vaistas, neįtraukiant biologinių, kitaip veikiančių medžiagų. Lyginti bent 1 veiksmingumo ir bent 1 saugumo poveikis išeitims, klinikiniams simptomams (širdies susitraukimų dažniui, kraujo spaudimui, diurezei), laboratoriniams rodikliams (tarptautiniam normalizuotam santykiui (TNS), mažo tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracijai ar elektrolitų koncentracijai šlapime), taip pat vaistų poveikis pacientų sergamumui ir mirštamumui arba jų klinikinė nauda. Įtraukti buvo atsitiktinės imties ir apžvalginiai tyrimai.
Vertinti įvairūs tyrimų organizaciniai aspektai, tokie kaip modelis, vykdymo vieta, tiriamųjų charakteristikos, jų skaičius ir amžiaus vidurkis, klinikinės išeitys, pateikti finansavimo šaltiniai. Atsitiktinės imties, klinikinių tyrimų metodologinė kokybė vertinta pagal Jadad ir kt. 5 balų skalę (12), o neatsitiktinės imties tyrimų – pagal 9 balų skalę (13). Vaistai toliau suskirstyti į plataus ir siauro terapinio indekso. Siauro terapinio indekso vaistai buvo apibūdinami kaip vaistai, kurių vidutinė letali dozė nuo vidutinės veiksmingos dozės skiriasi mažiau nei 2 kartus, arba minimali toksinė vaisto koncentracija yra beveik 2 kartus didesnė už minimalią veiksmingą koncentraciją kraujyje, bei vaisto saugumui ir veiksmingumui užtikrinti reikalingas kruopštus vaisto titravimas ir paciento stebėjimas (14, 15).
Metaanalizei atrinkti atsitiktinės imties tyrimai, kurių klinikinių išeičių vidutinės vertės su standartiniais nuokrypiais buvo pateiktos arba jas buvo galima gauti iš publikuotų rezultatų. Jei kryžminiuose tyrimuose nebuvo pateikta koreliacija, naudotas 0,5 koeficientas. Remiantis duomenimis, pateiktais straipsniuose, apskaičiuotas Cohen D indeksas imties dydžiui su 95 proc. patikimumo intervalais (PI) (16–19). Laikyta, kad imties dydžio efektas iki 0,2 yra labai mažas, 0,2–0,5 – mažas, 0,5–0,8 – vidutinis, o per 0,8 – didelis. Todėl kiekvienam širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiam vaistui buvo suskaičiuotas jungtinis efektas skirtingoms tyrimų išeitims (20).
Rezultatai
Analizei tinkamų atrinkta 71 straipsnis iš 3 šaltinių, iš kurių tik 47 straipsniai tiko detaliajai analizei, iš viso apžvelgiant 9 skirtingų širdies kraujagyslių ligų vaistų poklasius. 23 tyrimai buvo bioekvivalentiškumo tyrimai, o 18 tyrimų dalyvavo sveiki jauni tiriamieji. Beveik visi tyrimai, kuriuose lyginti generiniai ir originalūs vaistais su plačiu terapiniu intervalu, buvo atsitiktinės imties, kryžminio modelio (31 iš 34, 91 proc.). Šiuose tyrimuose analizuoti 7 skirtingų vaistų klasių atstovai, nors daugiausia beta adrenoblokatoriai (BAB), diuretikai arba kalcio kanalų blokatoriai (KKB) (27 iš 34, 79 proc.).
Rasti 9 straipsniai, kuriuose lyginti BAB (21– 29): ilgo veikimo metroprololis (Toprol XL®; AstraZeneca, Vilmingtonas, Delaveras), atenololis (Tenormin®; AstraZeneca), karvedilolis (Coreg®; GlaxoSmithKline, Londonas, Anglija) ir propranololis (Inderal®; Ayerst Laboratories, Radnoras, Pensilavija). Ilgo veikimo metoprololio originalo ir generinio vaisto veiksmingumo, vertinant klinikines išeitis, atsižvelgiant į pacientų gretutines ligas, skirtumų neužfiksuota (21). Atlikus 1 atsitiktinės imties ir 2 bioekvivalentiškumo tyrimus su sveikais savanoriais, tenormino pranašumo prieš generinius vaistus mažinant širdies susitraukimų dažnį ir arterinį kraujo spaudimą nenustatyta (23, 25, 26). Retrospektyviniame, kohortiniame tyrime, keičiant trumpo veikimo BAB į ilgo veikimo, nepageidaujamo poveikio reiškinių dažniau stebėjo pacientai, vartojusieji generinį propranololį, tačiau, pakeitus jį ilgo veikimo propranololiu, skirtumų tarp originalaus ir generinio vaisto nestebėta (20,5 proc. ir 17,6 proc., p=0,15) (29). Be to, tiriant pacientus, vartojusius įvairius propranololio preparatus (3 skirtingus preparatus), veiksmingumo ir nepageidaujamo poveikio reiškinių dažnio skirtumų nepastebėta (27).
11 tyrimų lygintos skirtingus diuretikus vartojusių pacientų klinikinės išeitys: 10-yje tyrimų – furozemidas (Lasix®; Sanofi-Aventis, Paryžius, Prancūzija) (30–32, 34–40) ir 1-ame – jo derinys su triamtereno hidrochloridu (Dyazide®; GlaxoSmithKline) (33). Furozemido tyrimai buvo prastesnės kokybės, o 7 jų buvo bioekvivalentiškumo tyrimai, kuriuose dalyvavo tik 82 jauni sveiki asmenys, suvartoję tik 1 dozę originalaus arba generinio vaisto (31, 32, 35– 37, 39, 40). Šių tyrimų klinikinės išeitys buvo diurezė ir elektrolitų koncentracija šlapime, tik 1-ame tyrime nustatyti reikšmingi skirtumai (35).
Pacientai, kuriems diagnozuota skysčių perkrova, tirti tik 3 tyrimuose, kuriuose reikšmingų skirtumų tarp originalaus ir generinio vaisto vartojimo neužfiksuota (30, 34, 38). Atsitiktinės imties, kryžminio modelio tyrime su 17 ambulatoriškai dėl širdies nepakankamumo Lasix® arba 3 formų generiniu furozemidu 1 savaitę gydytų pacientų nustatytas labai individualus kiekvienam pacientui elektrolitų šlapime koncentracijų svyravimas, nustebinęs tyrimo autorius (30). Triamtereno ir hidrochlorotiazido tyrimas buvo perspektyvinis, atsitiktinės imties. Jame dalyvavo 30 hipertenzija sergančių pacientų, kuriems per 3 gydymo savaites vertinant arterinio kraujo paudimo pokyčius bei elektrolitų koncentraciją šlapime statistiškai reikšmingo skirtumo neužfiksuota (33).
KKB originalūs ir generiniai preparatai vertinti 7 tyrimuose (41–47). Didžiausios apimties, daugiacentriame, atsitiktinės imties, dvigubai slaptame tyrime reikšmingų skirtumų, mažinant arterinį kraujo spaudimą originaliais ir generiniais amlodipino preparatais 8 gydymo savaites, nenustatyta (40). Nedidelis, bet statistiškai reikšmingas skirtumas nustatytas 2 tyrimuose, vertinant PR intervalą elektrokardiogramoje, tačiau reikšmingų širdies susitraukimo dažnio ar kitų klinikinių išeičių skirtumų šiuose tyrimuose nestebėta (46, 47).
Likusiuose 7 tyrimuose tirti antitrombocitiniai vaistai (klopidogrelis ir aspirinas) (48–50), angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius (AKFI) enalaprilis (51), statinas (simvastatinas) (52, 53) ir alfa receptorių blokatorius terazosinas (54). Nė viename jų skirtumų tarp originalaus ir generinio vaisto nenustatyta.
Siauro terapinio intervalo širdies ir kraujagyslių sistemos originalūs ir generiniai vaistai analizuoti 13 straipsnių. Antiaritminiai I klasės vaistai propafenonas (Rythmex®; Knoll Pharmaceuticals, Delkenheimas, Vokietija) ir prokainamidas (Pronestyl®; E. R. Squibb & Sons, Naujasis Bransvikas, Naujasis Džersis) tirti 2-uose tyrimuose (55, 56). Propafenono tyrime 114 pacientų, bent 18 mėnesių vartojusiųjų originalų propafenoną, skirtas generinis vaistas. Šiame tyrime nebuvo kontrolinės grupės, bet, įvertinus vizitus pas gydytoją, papildomų vaistų skyrimą ar kardioversijų skaičių per kitus 18 mėnesių, vartojant generinį preparatą, reikšmingų skirtumų nestebėta, o kreipimųsi į Skubiosios pagalbos skyrius net sumažėjo (p<0,01) (55). Prokainamidas tirtas bioekvivalentiškumo tyrime, kuriame dalyvavo skilvelinių aritmijų turintys pacientai. Paaiškėjo, kad skirtumų tarp originalaus ir generinio preparato vartojimo nebuvo (56).
Likusiuose 11 tyrimų analizuotas /lt/terminai/varfarinas/2759">varfarinas (Coumadin®) (57–67), iš kurių 6 atsitiktinės imties ar perspektyviniame tyrime skirtumų, vertinant klinikines išeitis, tokias kaip TNS, nepageidaujamų poveikių dažnis ir dozės koregavimo atvejų dažnis, tarp originalaus ir generinio preparato neužfiksuota (57, 58, 60, 64–66). 5 retrospektyviniuose stebimuosiuose tyrimuose vertintas TNS ir klinikinės išeitys. Paaiškėjo, kad statistiškai reikšmingo skirtumo tarp originalaus ir generinio vaisto nestebėta, net ir vertinant hemoraginius bei tromboembolinius nepageidaujamus poveikius (59, 61–63). Viename kohortiniame tyrime, kuriame vartotas generinis vaistas, nustatytas nedidelis TNS sumažėjimas, nors tai neatsispindėjo tiriamųjų mirštamumo ir sergamumo dažnyje (62). Kituose 4 retrospektyviniuose tyrimuose klinikinė nauda, bet ne mirštamumo ar sergamumo skirtumai, padidėjo vartojant ne Coumadin®, o kitą vaistą, kurio JAV Maisto ir vaistų administracija neskelbė bioekvivalentišku (67).
Jungtinis išeičių efektas
Iš 30 tyrimų duomenų atlikta išeičių tyrimo efektyvuno analizė. Suskirsčius duomenis pagal vaistų klases, paaiškėjo, kad kiekvienu atveju 95 proc. PI kirto nulį, o jungtinis efektas buvo „labai mažas“, išskyrus statinus ir antitrombocitinius vaistus, kurių efektas įvertintas kaip „mažas“ (1 pav.) (6). Jungtinis efekto dydis buvo –0,03 (95 proc. PI nuo –0,15 iki 0,08), kuris parodo, kad generinių ir originalių vaistų duomenų pasiskirstymo kreivės beveik persidengia. Vadinasi, galima teigti, kad originalūs vaistai, vertinant klinikines tyrimų išeitis, neturi pranašumo prieš generinius vaistus.
Redakcijos straipsnių ir komentarų apie generinius vaistus apžvalga
Kriterijus atitiko 43 redakcijos straipsniai ir komentarai, kurių daugiausia išspausdinta 1993–1999 metais (44 proc.) (8, 68–85), o 33 proc. publikuoti 2000–2008 metais (8–10, 86–96). Apie visus plačiai širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti naudojamus originalius ir generinius vaistus diskutuota 25 straipsniuose, o 18-oje – tik apie siauro terapinio intervalo vaistus.
Iš šių komentarų 23-uose (53 proc.) išreikštas negatyvus požiūris į gydymo keitimą generiniais vaistais, ir tik 12-oje (28 proc.) palankiai įvertintas gydymas generiniais vaistais. Panašūs atsiliepimai ir apie siauro terapinio intervalo generinius vaistus (atitinkamai 12 (67 proc.) ir 4 (22 proc.) komentarai).
Apibendrinimas
Ši analizė yra pirmoji, kurioje lyginanti empiriniai duomenys apie originalių ir generinių vaistų vartojimo klinikinį ekvivalentiškumą širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti. Iš viso 8 skirtingų poklasių vaistai, tarp jų 2 rūšių siauro terapinio intervalo, apžvelgti 47 tyrimuose, kuriuose nustatytos klinikinės išeitys, vertinant klinikinius simptomus, laboratorinius tyrimus (pvz., INR, elektrolitai), nepageidaujamus poveikius, sergamumą ir naudingumą sveikatos priežiūros sistemai, vizitų į Skubios pagalbos skyrius dažnį.
Įtrauktuose į analizę tyrimuose, kuriuose pacientai vartojo tiek generinius, tiek originalius vaistus, gautos klinikinės išeitys buvo panašios. Vertinant plataus terapinio intervalo vaistus, tvirčiausi duomenys gauti iš aukštos kokybės perspektyvinių, atsitiktinės imties tyrimų su BAB, KKB ir statinais, mažiau studijų analizavo generinių ir originalių diuretikų, antitrombocitinių, AKFI ir alfa adrenoblokatorių skirtumus.
Tarp siaurą terapinį intervalą turinčių vaistų daugiausia duomenų gauta apie varfariną, kurio originalaus ir generinio preparatų skirtumų, vertinant TNS, dozės korekcijos poreikį ir nepageidaujamus poveikius, nestebėta. Nepaisant to, kad duomenų apie reikšmingus originalių ir generinių vaistų vartojimo klinikinius skirtumus nepakanka, daugumoje redakcijos straipsnių ir komentarų išreiškiama negatyvi nuomonė apie generinių vaistų vartojimą, net ir pastaraisiais metais. Vienas galimų tokio neatitikimo paaiškinimų galėtų būti atskirų gydytojų patirtis, o ne klinikinių tyrimų rezultatai. Kitas galimas paaiškinimas – finansiniai autorių ir originalių vaistų kūrėjų ryšiai (11), nors 23 iš 47 tyrimų ir komentarų finansavimo šaltinis nebuvo nurodytas.
Dauguma tyrimų buvo atlikti su BAB, KKB, diuretikais ir varfarinu, o kitų klasių vaistų tyrimų maža apimtis neleidžia daryti klasei specifinių saugumo ir veiksmingumo išvadų. Dauguma tyrimų buvo trumpalaikiai, todėl apie ilgalaikio vaistų vartojimo klinikines išeitis spręsti negalima.
Nepaisant kai kurių metaanalizės apribojimų, nustatyta, kad gydytojai, prieš skirdami širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančius vaistus, net ir didelės rizikos, t. y. siauro terapinio intervalo medikamentus, gali remtis JAV Maisto ir vaistų administracijos bioekvivalentiškumo duomenimis. Be to, šios analizės duomenys paremia generinių vaistų naudojimą, o nepasitikėjimas šiais preparatais, publikuotas pastaraisiais metais, daugiau paremtas asmenine patirtimi. Tokia informacija turėtų būti ribojama, nes ji didina generinių vaistų vartojimo barjerus, nereikalingas sveikatos sistemos lėšas be jokio didesnio klinikinio veiksmingumo.
Parengė gyd. Liucija Vaitkevičiūtė
Šaltinis: "Internistas", 2016m.