Ar generiniai ir originalūs vaistai kliniškai ekvivalentiški gydant širdies ir kraujagyslių ligas?

Įvadas

Senstant populiacijai ir ilgėjant vidutiniam išgyvenamumui, didėja sergančiųjų lėtinėmis ligomis skaičius ir atitinkamai auga vaistų po­reikis. Tai ypač aktualu gydant širdies ir krau­jagyslių ligas, nes sergamumas ir mirštamumas nuo šių ligų yra didžiausias. Siekiant kontro­liuoti gydymo išlaidas, dauguma sveikatos prie­žiūros tiekėjų rekomenduoja originalius vaistus keisti bioekvivalentiškais generiniais vaistais, kuriuos, pasibaigus patentą turinčio gaminto­jo išskirtinėms teisėms, gamina daugelis vais­tų gamintojų (1).

Remiantis generinių vaistų gamybos ir re­gistracijos taisyklėmis, tiek Europoje, tiek JAV generiniai vaistai yra identiški chemine formule originalių vaistų pagrindinei veikliajai medžia­gai, bet gali skirtis kai kuriais kitais aspektais, pavyzdžiui, tabletės spalva, forma, inertiniais surišikliais, gaminimo proceso eiga (2). Visgi kai kurie gydytojai ir pacientai abejoja generi­nių ir originalių vaistų klinikiniu ekvivalentiš­kumu, t. y. poveikiu įvairiems klinikiniams ro­dikliams: širdies susitraukimų dažniui, arteri­niam kraujo spaudimui, laboratoriniams rodi­kliams ir klinikinėms išeitims, pavyzdžiui, mirš­tamumui (3–5).

Gavus keletą empirinių duomenų apie gene­rinių vaistų skirtingą klinikinį poveikį, nuspręsta atlikti sisteminę analizę ir įvertinti generinių bei originalių vaistų poveikį klinikinėms išeitims. Šioje analizėje (6) daugiausia dėmesio skirta vaistams, skirtiems gydyti širdies ir kraujagys­lių ligas, kurie sudaro didžiausią dalį ambulato­riškai skiriamų vaistų (7). Apžvelgti klinikiniai tyrimai, atlikti 1984–2008 metais, kuriuose ly­gintas generinių ir originalių vaistų veikimas, siekiant įvertinti ekspertų nuomonę, analizuoti publikuoti komentarai.

Analizės metodologija

Atlikta sisteminė su sveiktos priežiūra susiju­sių žurnalų paieška MEDLINE, EMBASE ir IPA duomenų bazėse. Naudoti pagrindiniai raktiniai žodžiai – originalūs, generiniai, inovatyvūs, paten­tuoti vaistai ir terminai, susiję su širdies ir krauja­gyslių ligomis. Jomis buvo vadinta bet kuri būklė, paveikianti širdį ir kraujagysles, taip pat miokardo infarktas, hipertenzija, širdies aritmijos, periferi­nių kraujagyslių ligos ir širdies nepakankamumas.

Įtraukti tie tyrimai, kuriuose lyginamas bent 1 originalus ir bent 1 generinis vaistas, neįtraukiant bi­ologinių, kitaip veikiančių medžiagų. Lyginti bent 1 veiksmingumo ir bent 1 saugumo poveikis išeitims, klinikiniams simptomams (širdies susitraukimų daž­niui, kraujo spaudimui, diurezei), laboratoriniams rodikliams (tarptautiniam normalizuotam santykiui (TNS), mažo tankio lipoproteinų cholesterolio kon­centracijai ar elektrolitų koncentracijai šlapime), taip pat vaistų poveikis pacientų sergamumui ir miršta­mumui arba jų klinikinė nauda. Įtraukti buvo atsi­tiktinės imties ir apžvalginiai tyrimai.

Vertinti įvairūs tyrimų organizaciniai aspektai, tokie kaip modelis, vykdymo vieta, tiriamųjų cha­rakteristikos, jų skaičius ir amžiaus vidurkis, kli­nikinės išeitys, pateikti finansavimo šaltiniai. Atsi­tiktinės imties, klinikinių tyrimų metodologinė ko­kybė vertinta pagal Jadad ir kt. 5 balų skalę (12), o neatsitiktinės imties tyrimų – pagal 9 balų ska­lę (13). Vaistai toliau suskirstyti į plataus ir siauro terapinio indekso. Siauro terapinio indekso vais­tai buvo apibūdinami kaip vaistai, kurių vidutinė letali dozė nuo vidutinės veiksmingos dozės ski­riasi mažiau nei 2 kartus, arba minimali toksinė vaisto koncentracija yra beveik 2 kartus didesnė už minimalią veiksmingą koncentraciją kraujyje, bei vaisto saugumui ir veiksmingumui užtikrinti reikalingas kruopštus vaisto titravimas ir paciento stebėjimas (14, 15).

Metaanalizei atrinkti atsitiktinės imties tyrimai, kurių klinikinių išeičių vidutinės vertės su standar­tiniais nuokrypiais buvo pateiktos arba jas buvo ga­lima gauti iš publikuotų rezultatų. Jei kryžminiuo­se tyrimuose nebuvo pateikta koreliacija, naudotas 0,5 koeficientas. Remiantis duomenimis, pateiktais straipsniuose, apskaičiuotas Cohen D indeksas im­ties dydžiui su 95 proc. patikimumo intervalais (PI) (16–19). Laikyta, kad imties dydžio efektas iki 0,2 yra labai mažas, 0,2–0,5 – mažas, 0,5–0,8 – vidu­tinis, o per 0,8 – didelis. Todėl kiekvienam širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiam vaistui buvo suskaičiuotas jungtinis efektas skirtingoms tyri­mų išeitims (20).

Rezultatai

Analizei tinkamų atrinkta 71 straipsnis iš 3 šal­tinių, iš kurių tik 47 straipsniai tiko detaliajai anali­zei, iš viso apžvelgiant 9 skirtingų širdies kraujagys­lių ligų vaistų poklasius. 23 tyrimai buvo bioekvi­valentiškumo tyrimai, o 18 tyrimų dalyvavo sveiki jauni tiriamieji. Beveik visi tyrimai, kuriuose lyginti generiniai ir originalūs vaistais su plačiu terapiniu intervalu, buvo atsitiktinės imties, kryžminio modelio (31 iš 34, 91 proc.). Šiuose tyrimuose analizuoti 7 skirtin­gų vaistų klasių atstovai, nors daugiausia beta adre­noblokatoriai (BAB), diuretikai arba kalcio kanalų blokatoriai (KKB) (27 iš 34, 79 proc.).

Rasti 9 straipsniai, kuriuose lyginti BAB (21– 29): ilgo veikimo metroprololis (Toprol XL®; AstraZeneca, Vilmingtonas, Delaveras), atenololis (Tenormin®; AstraZeneca), karvedilolis (Coreg®; GlaxoSmithKline, Londonas, Anglija) ir propra­nololis (Inderal®; Ayerst Laboratories, Radnoras, Pensilavija). Ilgo veikimo metoprololio originalo ir generinio vaisto veiksmingumo, vertinant klini­kines išeitis, atsižvelgiant į pacientų gretutines li­gas, skirtumų neužfiksuota (21). Atlikus 1 atsitik­tinės imties ir 2 bioekvivalentiškumo tyrimus su sveikais savanoriais, tenormino pranašumo prieš generinius vaistus mažinant širdies susitraukimų dažnį ir arterinį kraujo spaudimą nenustatyta (23, 25, 26). Retrospektyviniame, kohortiniame tyri­me, keičiant trumpo veikimo BAB į ilgo veikimo, nepageidaujamo poveikio reiškinių dažniau stebė­jo pacientai, vartojusieji generinį propranololį, ta­čiau, pakeitus jį ilgo veikimo propranololiu, skir­tumų tarp originalaus ir generinio vaisto nestebė­ta (20,5 proc. ir 17,6 proc., p=0,15) (29). Be to, ti­riant pacientus, vartojusius įvairius propranololio preparatus (3 skirtingus preparatus), veiksmingu­mo ir nepageidaujamo poveikio reiškinių dažnio skirtumų nepastebėta (27).

11 tyrimų lygintos skirtingus diuretikus vartoju­sių pacientų klinikinės išeitys: 10-yje tyrimų – furo­zemidas (Lasix®; Sanofi-Aventis, Paryžius, Prancū­zija) (30–32, 34–40) ir 1-ame – jo derinys su triam­tereno hidrochloridu (Dyazide®; GlaxoSmithKline) (33). Furozemido tyrimai buvo prastesnės kokybės, o 7 jų buvo bioekvivalentiškumo tyrimai, kuriuose dalyvavo tik 82 jauni sveiki asmenys, suvartoję tik 1 dozę originalaus arba generinio vaisto (31, 32, 35– 37, 39, 40). Šių tyrimų klinikinės išeitys buvo diu­rezė ir elektrolitų koncentracija šlapime, tik 1-ame tyrime nustatyti reikšmingi skirtumai (35).

 

 

Pacientai, kuriems diagnozuota skysčių per­krova, tirti tik 3 tyrimuose, kuriuose reikšmingų skirtumų tarp originalaus ir generinio vaisto var­tojimo neužfiksuota (30, 34, 38). Atsitiktinės im­ties, kryžminio modelio tyrime su 17 ambulatoriš­kai dėl širdies nepakankamumo Lasix® arba 3 for­mų generiniu furozemidu 1 savaitę gydytų paci­entų nustatytas labai individualus kiekvienam pa­cientui elektrolitų šlapime koncentracijų svyravi­mas, nustebinęs tyrimo autorius (30). Triamtereno ir hidrochlorotiazido tyrimas buvo perspektyvinis, atsitiktinės imties. Jame dalyvavo 30 hipertenzija sergančių pacientų, kuriems per 3 gydymo savai­tes vertinant arterinio kraujo paudimo pokyčius bei elektrolitų koncentraciją šlapime statistiškai reikš­mingo skirtumo neužfiksuota (33).

KKB originalūs ir generiniai preparatai ver­tinti 7 tyrimuose (41–47). Didžiausios apimties, daugiacentriame, atsitiktinės imties, dvigubai slaptame tyrime reikšmingų skirtumų, mažinant arterinį kraujo spaudimą originaliais ir generi­niais amlodipino preparatais 8 gydymo savaites, nenustatyta (40). Nedidelis, bet statistiškai reikš­mingas skirtumas nustatytas 2 tyrimuose, verti­nant PR intervalą elektrokardiogramoje, tačiau reikšmingų širdies susitraukimo dažnio ar kitų klinikinių išeičių skirtumų šiuose tyrimuose ne­stebėta (46, 47).

Likusiuose 7 tyrimuose tirti antitrombocitiniai vaistai (klopidogrelis ir aspirinas) (48–50), angioten­ziną konvertuojančio fermento inhibitorius (AKFI) enalaprilis (51), statinas (simvastatinas) (52, 53) ir alfa receptorių blokatorius terazosinas (54). Nė vie­name jų skirtumų tarp originalaus ir generinio vais­to nenustatyta.

Siauro terapinio intervalo širdies ir kraujagys­lių sistemos originalūs ir generiniai vaistai ana­lizuoti 13 straipsnių. Antiaritminiai I klasės vais­tai propafenonas (Rythmex®; Knoll Pharmaceu­ticals, Delkenheimas, Vokietija) ir prokainamidas (Pronestyl®; E. R. Squibb & Sons, Naujasis Bransvi­kas, Naujasis Džersis) tirti 2-uose tyrimuose (55, 56). Propafenono tyrime 114 pacientų, bent 18 mėnesių vartojusiųjų originalų propafenoną, skirtas generinis vaistas. Šiame tyrime nebuvo kontrolinės grupės, bet, įvertinus vizitus pas gydytoją, papildomų vaistų sky­rimą ar kardioversijų skaičių per kitus 18 mėnesių, vartojant generinį preparatą, reikšmingų skirtumų nestebėta, o kreipimųsi į Skubiosios pagalbos sky­rius net sumažėjo (p<0,01) (55). Prokainamidas tir­tas bioekvivalentiškumo tyrime, kuriame dalyva­vo skilvelinių aritmijų turintys pacientai. Paaiškė­jo, kad skirtumų tarp originalaus ir generinio pre­parato vartojimo nebuvo (56).

Likusiuose 11 tyrimų analizuotas /lt/terminai/varfarinas/2759">varfarinas (Coumadin®) (57–67), iš kurių 6 atsitiktinės imties ar perspektyviniame tyrime skirtumų, vertinant kli­nikines išeitis, tokias kaip TNS, nepageidaujamų poveikių dažnis ir dozės koregavimo atvejų daž­nis, tarp originalaus ir generinio preparato neuž­fiksuota (57, 58, 60, 64–66). 5 retrospektyviniuose stebimuosiuose tyrimuose vertintas TNS ir kliniki­nės išeitys. Paaiškėjo, kad statistiškai reikšmingo skirtumo tarp originalaus ir generinio vaisto neste­bėta, net ir vertinant hemoraginius bei tromboem­bolinius nepageidaujamus poveikius (59, 61–63). Viename kohortiniame tyrime, kuriame vartotas generinis vaistas, nustatytas nedidelis TNS suma­žėjimas, nors tai neatsispindėjo tiriamųjų miršta­mumo ir sergamumo dažnyje (62). Kituose 4 re­trospektyviniuose tyrimuose klinikinė nauda, bet ne mirštamumo ar sergamumo skirtumai, padi­dėjo vartojant ne Coumadin®, o kitą vaistą, kurio JAV Maisto ir vaistų administracija neskelbė bio­ekvivalentišku (67).

Jungtinis išeičių efektas

Iš 30 tyrimų duomenų atlikta išeičių tyrimo efek­tyvuno analizė. Suskirsčius duomenis pagal vaistų klases, paaiškėjo, kad kiekvienu atveju 95 proc. PI kirto nulį, o jungtinis efektas buvo „labai mažas“, išskyrus statinus ir antitrombocitinius vaistus, kurių efektas įvertintas kaip „mažas“ (1 pav.) (6). Jungti­nis efekto dydis buvo –0,03 (95 proc. PI nuo –0,15 iki 0,08), kuris parodo, kad generinių ir originalių vaistų duomenų pasiskirstymo kreivės beveik persi­dengia. Vadinasi, galima teigti, kad originalūs vais­tai, vertinant klinikines tyrimų išeitis, neturi prana­šumo prieš generinius vaistus.

Redakcijos straipsnių ir komentarų apie generinius vaistus apžvalga

Kriterijus atitiko 43 redakcijos straipsniai ir komen­tarai, kurių daugiausia išspausdinta 1993–1999 metais (44 proc.) (8, 68–85), o 33 proc. publikuoti 2000–2008 metais (8–10, 86–96). Apie visus plačiai širdies ir krau­jagyslių ligoms gydyti naudojamus originalius ir gene­rinius vaistus diskutuota 25 straipsniuose, o 18-oje – tik apie siauro terapinio intervalo vaistus.

Iš šių komentarų 23-uose (53 proc.) išreikštas ne­gatyvus požiūris į gydymo keitimą generiniais vais­tais, ir tik 12-oje (28 proc.) palankiai įvertintas gydy­mas generiniais vaistais. Panašūs atsiliepimai ir apie siauro terapinio intervalo generinius vaistus (ati­tinkamai 12 (67 proc.) ir 4 (22 proc.) komentarai).

Apibendrinimas

Ši analizė yra pirmoji, kurioje lyginanti em­piriniai duomenys apie originalių ir generinių vaistų vartojimo klinikinį ekvivalentiškumą šir­dies ir kraujagyslių ligoms gydyti. Iš viso 8 skir­tingų poklasių vaistai, tarp jų 2 rūšių siauro tera­pinio intervalo, apžvelgti 47 tyrimuose, kuriuo­se nustatytos klinikinės išeitys, vertinant klini­kinius simptomus, laboratorinius tyrimus (pvz., INR, elektrolitai), nepageidaujamus poveikius, sergamumą ir naudingumą sveikatos priežiūros sistemai, vizitų į Skubios pagalbos skyrius dažnį.

Įtrauktuose į analizę tyrimuose, kuriuose paci­entai vartojo tiek generinius, tiek originalius vais­tus, gautos klinikinės išeitys buvo panašios. Verti­nant plataus terapinio intervalo vaistus, tvirčiau­si duomenys gauti iš aukštos kokybės perspekty­vinių, atsitiktinės imties tyrimų su BAB, KKB ir statinais, mažiau studijų analizavo generinių ir originalių diuretikų, antitrombocitinių, AKFI ir alfa adrenoblokatorių skirtumus.

Tarp siaurą terapinį intervalą turinčių vaistų daugiausia duomenų gauta apie varfariną, kurio originalaus ir generinio preparatų skirtumų, ver­tinant TNS, dozės korekcijos poreikį ir nepagei­daujamus poveikius, nestebėta. Nepaisant to, kad duomenų apie reikšmingus originalių ir generinių vaistų vartojimo kliniki­nius skirtumus nepakanka, daugumoje redakci­jos straipsnių ir komentarų išreiškiama negaty­vi nuomonė apie generinių vaistų vartojimą, net ir pastaraisiais metais. Vienas galimų tokio nea­titikimo paaiškinimų galėtų būti atskirų gydyto­jų patirtis, o ne klinikinių tyrimų rezultatai. Ki­tas galimas paaiškinimas – finansiniai autorių ir originalių vaistų kūrėjų ryšiai (11), nors 23 iš 47 tyrimų ir komentarų finansavimo šaltinis nebu­vo nurodytas.

Dauguma tyrimų buvo atlikti su BAB, KKB, diuretikais ir varfarinu, o kitų klasių vaistų ty­rimų maža apimtis neleidžia daryti klasei speci­finių saugumo ir veiksmingumo išvadų. Daugu­ma tyrimų buvo trumpalaikiai, todėl apie ilga­laikio vaistų vartojimo klinikines išeitis spręs­ti negalima.

Nepaisant kai kurių metaanalizės apribojimų, nustatyta, kad gydytojai, prieš skirdami širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančius vaistus, net ir didelės rizikos, t. y. siauro terapinio intervalo medikamentus, gali remtis JAV Maisto ir vaistų administracijos bioekvivalentiškumo duomeni­mis. Be to, šios analizės duomenys paremia ge­nerinių vaistų naudojimą, o nepasitikėjimas šiais preparatais, publikuotas pastaraisiais metais, dau­giau paremtas asmenine patirtimi. Tokia informa­cija turėtų būti ribojama, nes ji didina generinių vaistų vartojimo barjerus, nereikalingas sveika­tos sistemos lėšas be jokio didesnio klinikinio veiksmingumo.

Parengė gyd. Liucija Vaitkevičiūtė

Šaltinis: "Internistas", 2016m.