Apsinuodijimas toksiniu alkoholiu

Monika Stančiukaitė

Parengta pagal Kraut JA, Mullins ME. Toxic alkohols. The New England Journal of Medicine. 2018;378:270-80.

Įvadas
Apsinuodijimas toksiniu alkoholiu (metanoliu, etilenglikoliu, izopropanoliu, dietilenglikoliu ar propilenglikoliu) gali pažeisti įvairias organizmo ląsteles ar sukelti net mirtį (1). Apsinuodijimo simptomai būna nespecifiniai, todėl diagnozė dažnai nustatoma per vėlai, o tai didina negrįžtamo organų pažeidimo ir mirties riziką (2). Toksinis alkoholis (išskyrus izopropanolį) sukelia svaiginamąjį poveikį, tačiau pats nėra tiesiogiai toksinis organizmui. Toksinį poveikį sukelia jo metabolitai. Alkoholio dehidrogenazė yra pagrindinis fermentas, kuris lemia toksinių metabolitų susidarymą. Etanolis yra konkurencinis substratas alkoholio dehidrogenazei, todėl išgėrus etanolio kartu su toksiniu alkoholiu lėtėja toksinių metabolitų susidarymas (3).

Epidemiologija
Apsinuodyti toksiniu alkoholiu galima įvairiai (1 lentelė). Metanoliu dažniausiai apsinuodijama išgėrus automobilių stiklų plovimo skysčio, nelegalaus alkoholio, kuriame susidaręs didelis kiekis metanolio (4). Etilenglikoliu apsinuodijama į organizmą patekus antifrizo, skiediklio, kuriame vietoj etanolio naudojamas etilenglikolis. Suaugę žmonės etilenglikolio dažniausiai išgeria suicidiniais tikslais, o vaikai – atsitiktinai. Izoproponoliu dažniausiai apsinuodijama išgėrus išorinių žaizdų ar rankų dezinfekantų, tačiau intoksikacija gali pasireikšti ir įkvėpus ar absorbavusis medžiagai pro odą (5). Dietileglikoliu apsinuodijama išgėrus automobilių stabdžių skysčio ar pramoninio tirpiklio. Tačiau dažniausiai apsinuodijimai etilenglikoliu įvyksta protrūkiais. Jų metu vaikai apsinuodija vaistais, kuriuose vietoj propilenglikolio kaip tirpiklis naudojamas dietilglikolis (6, 7). Propilenglikolis naudojamas daugelyje kasdien vartojamų produktų, antifrize, tačiau dažniausiai apsinuodijimo simptomai pasireiškia ilgą laiką gaunant dideles dozes vaistų intraveniniu būdu, kuriuose propilenglikolis naudojamas kaip tirpiklis (pvz., lorazepamas) (8, 9).

Klinikiniai požymiai
Alkoholis pirmiausia sutrikdo sensorinės sistemos funkcijas, o vėliau sukelia įvairių organų disfunkciją.
Metanolis pirmiausia pažeidžia regėjimą (29–72 proc. apsinuodijimų atvejų metanolio metabolitai sukelia aklumą (10)), kvėpavimo sistemos funkciją, sukelia pilvo skausmą, komą, kartais gali sukelti simptomus, panašius į Parkinsono ligą (11). Klinikiniai požymiai paprastai išryškėja po 6–24 val., tačiau kartu išgėrus ir etanolio simptomai jaučiami po 72–96 val. (12). Neurologiniai simptomai išlieka nuo kelių dienų iki kelių savaičių po metanolio vartojimo (13).
Apsinuodijus etilenglikoliu, susiformuoja oksalatų kristalų, kurie nusėda plaučiuose, širdyje ir inkstuose ir sutrikdo šių organų funkcijas (14, 15). Galvinių nervų pažeidimas gali pasireikšti po kelių dienų. Nervų sistemos pažeidimo simptomai pasireiškia per pirmąsias 12 val., vėliau atsiranda širdies bei kvėpavimo sistemos pažeidimo simptomai, o ūminis inkstų pažeidimas pasireiškia praėjus 48–72 val. nuo etilenglikolio patekimo į organizmą (16).
Izopropanolis sutrikdo sensorinę funkciją ir gali sukelti kvėpavimo sistemos nepakankamumą, širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus, ūminį pankreatitą, hipotenziją ir laktatacidozę. Reikšminga izopropanolio koncentracija serume yra >83 mmol/l, o, pasiekus koncentraciją serume >250 mmol/l, izopropanolis sukelia sunkią komą (17).
Apsinuodijimas dietilenglikoliu gali sukelti pilvo skausmą, pykinimą, vėmimą, viduriavimą, ūminį pankreatitą, pakitusią psichinę būklę, kepenų pažeidimą, centrinę ar periferinę neuropatiją (kartais net kvadriplegiją) ir ūminį inkstų pažeidimą (18). Ūminis inkstų pažeidimas dažniausiai pasireiškia praėjus 8–24 val. po dietilenglikolio vartojimo ir yra dažniausia mirties priežastis, susijusi su šiuo apsinuodijimu (19, 20). Galvinių nervų paralyžius ir kiti nervų sistemos pažeidimai gali pasireikšti praėjus 5 ar daugiau dienų po etilenglikolio vartojimo.
Didelė rizika apsinuodyti propilenglikoliu yra pacientams, kurie gauna didelę intraveninę lorazepamo dozę daugiau nei 48 val. Intoksikacija propilenglikoliu paprastai pasireiškia tik padidėjusiu osmosiniu tarpu (16, 17), tačiau kartais gali sukelti laktatacidozę ar ūminį inkstų nepakankamumą. Anksčiau buvusi kepenų ar inkstų liga yra veiksniai, skatinantys ūminio inkstų nepakankamumo išsivystymą.
1 lentelė. Apsinuodijimo toksiniu alkoholiu klinikiniai ir laboratoriniai pokyčiai

Diagnostika
Medicininės anamnezės surinkimas, fizinis ištyrimas, laboratoriniai kraujo ir specifiniai tyrimai, nustatantys konkretų toksinį alkoholį ar jo metabolitus kraujyje, yra svarbūs nustatant apsinuodijimo toksiniu alkoholiu diagnozę. Kai yra žinoma, kada ir koks toksinis alkoholis buvo vartotas, galima nuspėti, po kiek laiko pasireikš specifiniai klinikiniai požymiai.
Toksinis alkoholis kraujyje padidina serumo osmoliariškumą ir osmosinį tarpą, kuris yra gaunamas apskaičiuojant skirtumą tarp serumo osmoliariškumo, nustatyto analizatoriumi, ir serumo osmoliariškumo, gauto apskaičiavus pagal formulę: osmoliariškumas = 2 x Na+  + šlapalas / 2,8 + gliukozė / 18). Vėliau organinių rūgščių anijonų susikaupimas padidina serumo anijoninį tarpą. Normalus osmosinis tarpas yra 10–20 mOsm/kg (21). Padidėjęs osmosinis tarpas rodo medžiagų, didinančių serumo osmoliariškumą (pvz., toksinis alkoholis), susikaupimą. Vienoje studijoje dalies pacientų, apsinuodijusių toksiniu alkoholiu, osmosinis tarpas atitiko normos ribas (22), todėl nustačius normalų osmosinį tarpą negalima atmesti toksinio alkoholio vartojimo. Osmosinis tarpas kinta priklausomai nuo apsinuodijimo stadijos: pradžioje toksinio alkoholio koncentracija kraujyje padidina osmosinį tarpą, o vėliau, susikaupus toksiškiems metabolitams, osmosinis tarpas mažėja (23, 24). Kartu vartojamas etanolis taip pat prisideda prie osmosinio tarpo didėjimo, sulėtina toksinio alkoholio metabolizmą ir prailgina osmosinio tarpo padidėjimo laiką (25). Serumo anijoninis tarpas, prieš prasidedant toksinio alkoholio metabolizmui, gali svyruoti nuo žemiausios iki aukščiausios normos vertės (26). Prasidėjus metabolizmui, anijoninis tarpas auga. Jeigu pradinė anijoninio tarpo vertė yra žema, prasidėjus metabolizmui ji nepadidės daugiau nei viršutinė norma, nepaisant didelio organinių rūgščių anijonų susikaupimo (26, 27). Taigi apsinuodijus toksiniu alkoholiu gali būti nustatomas normalus arba padidėjęs osmosinis tarpas ir normalus arba padidėjęs serumo anijonų tarpas (14, 22, 24, 28). Padidėjęs osmosinis ar anijoninis tarpas ne visada rodo apsinuodijimą toksiniu alkoholiu. Tiek anijoninis, tiek osmosinis tarpai gali didėti sergant laktatacidoze, ketoacidoze, lėtine inkstų liga (29).
Etilenglikolis yra metabolizuojamas į oksalo rūgštį, kuri sukelia kristaluriją ir kartais lemia sunkų inkstų pažeidimą (14, 30). Oksalatams sudarius junginius su kalciu, gali būti nustatoma hipokalcemija (14, 31).
Jeigu izopropanolio metabolizmo metu susidaro didelis kiekis acetoacetato, gali būti nustatoma teigiama nitroprusido reakcija (5).
Apsinuodijus propilenglikoliu, dažniausiai nustatoma L-laktatacidozė, tačiau kartais galima ir D-laktatacidozė (41). Kadangi D-laktatacidozė nėra nustatoma įprastais laboratoriniais metodais, D-laktatacidozės buvimas gali likti nepastebėtas.
Dujų ir skysčių chromatografija yra vienas tyrimų, kuriuo tiksliai nustatoma, koks toksinis alkoholis ir koks jo kiekis buvo suvartotas, tačiau šis tyrimas yra brangus ir ne visada prieinamas (33). Kiti kokybiniai ir kiekybiniai metodai, nustatantys toksinį alkoholį, yra retai prieinami ne tik neišsivysčiusiose, bet ir išsivysčiusiose šalyse, todėl yra naudojami tik moksliniais tikslais.

Gydymas
Kuo vėliau pradedamas gydymas, tuo prastesnės apsinuodijimo toksiniu alkoholiu išeitys (34). Įtarus, kad pacientas gali būti apsinuodijęs toksiniu alkoholiu, arba kai yra nežinomos kilmės metabolinė acidozė, reikia kuo skubiau pradėti gydymą (35).
Metanolis ir etilenglikolis iš žarnyno absorbuojasi labai greitai, todėl skrandžio ir žarnyno plovimas dažnai nėra naudingas. Apsinuodijimo gydymą sudaro metabolitų susidarymo mažinimas ir alkoholio, jo metabolitų pašalinimas iš organizmo (34–36). Šarminio tirpalo intraveninė infuzija koreguoja metabolinę acidozę ir padidina susidarančios skruzdžių rūgšties jonizaciją – taip palengvinamas toksinių medžiagų šalinimas pro inkstus ir sumažinamas jų skverbimasis į optinį nervą (37). Gydymas antidotu turėtų būti skiriamas tada, kai metanolio koncentracija serume yra didesnė nei 6 mmol/l, o etanolio – didesnė nei 3 mmol/l, ir yra žinoma, kad pacientas vartojo vieną iš alkoholių, arba tada, kai yra įtariama, kad pacientas galėjo būti vartojęs vieną iš šių alkoholių, ir osmosinis tarpas yra didesnis nei 10 mOsm/kg, arba yra nežinomos kilmės metabolinė acidozė (34). Etanolis turi stiprų afinitetą alkoholinei dehidrogenazei, todėl, nors ir nepatvirtintas JAV maisto ir vaistų administracijos, dažnai yra naudojamas gydant apsinuodijimą (38). Kai etanolio koncentracija serume pasiekia 22 mmol/l, alkoholio dehidrogenazė yra visiškai inhibuojama. Šio gydymo didžiausias pranašumas yra lengvas prieinamumas ir pigumas. Tačiau skiriant šį gydymą alkoholio koncentracija serume turi būti atidžiai stebima, turi būti patvirtintas saugumas etanolį vartoti intraveniniu būdu, o paciento būklė turi būti nuolat stebima intensyviosiose terapijos skyriuje. Fomepizolis (4-metilpirazolis) pasižymi 8 tūkst. kartų stipresniu afinitetu alkoholio dehidrogenazei nei etanolis ir yra patvirtintas JAV maisto ir vaistų administracijos kaip tinkamas gydyti apsinuodijimą etilenglikoliu ar metanoliu (35), tačiau nėra tinkamas naudoti gydant apsinuodijimą kitos rūšies toksiniu alkoholiu. Fomepizolis yra efektyvus naudojant mažomis koncentracijomis, sukelia nedaug nepageidaujamų reiškinių, skiriant jį pacientų stebėti intensyviosios terapijos skyriuje nereikia (39, 40). Pradinė fomepizolio dozė yra 15 mg/kg, palaikomoji dozė (10 mg/kg) turi būti skiriama kas 12 val. (35). Šis vaistas yra pašalinamas atliekant dializę, todėl pacientams, kuriems yra atliekamos dializės, fomepizolis turi būti skiriamas iš karto po jos (41). Jungtinėse Amerikos Valstijose gydant apsinuodijimą etilenglikoliu ar metanoliu dažniau skiriamas fomepizolis nei etanolis, tačiau kitose šalyse fomepizolis yra rečiau prieinamas, todėl dažniau yra naudojamas etanolis (42–44). Etanolis, vartojamas per os, taip pat yra efektyvus ir gali būti naudojamas, kai intraveninis etanolis nėra prieinamas (45). Sisteminė apžvalga parodė, kad pacientų, išgėrusių metanolio ar etilenglikolio ir gydytų etanoliu, mirtingumas atitinkamai buvo 21,8 proc. ir 18,1 proc., o tų, kurie buvo gydomi fomepizoliu, mirtingumas buvo 17,1 proc., apsinuodijusių metanoliu, ir 4,1 proc., apsinuodijusių fomepizoliu (40). Nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškia gydant etanoliu (57 proc.) nei fomepizoliu (12 proc.) (66). Nors fomepizolis turėtų būti pirmo pasirinkimo vaistas gydant apsinuodijimą etilenglikoliu ar metanoliu, tačiau etanolis taip pat gali būti vartojamas, kai nėra galimybės skirtis fomepizolį (44, 47).
Toksinis alkoholis ir jo metabolitai yra mažos molekulinės masės, tirpūs vandenyje, todėl yra pašalinami atliekant hemodializę. Hemodializę rekomenduojama atlikti tuomet, kai pacientui nustatoma sunki metabolinė acidozė, metanolio koncentracija serume siekia daugiau nei 16 mmol/l, o etilenglikolio – daugiau nei 8 mmol/l, paciento gyvybiniai rodikliai prastėja, nepaisant gydymo, yra sutrikęs regėjimas ar išsivystęs ūminis inkstų pažeidimas (28, 34, 48). Nebuvo pastebėta jokių neigiamų padarinių, kai gydymui buvo naudojamas tik fomepizolis (be hemodializės) (49–52). Fomepizolis prailgina metanolio pusinės eliminacijos laiką iki 71 val., o etilenglikolio – iki 16 val., o atliekant dializę metanolio pusinės eliminacijos laikas yra 2,5 val., o etilenglikolio – 2,7 val. (39, 49). Ilgesnis eliminacijos laikas prailgina hospitalizacijos laiką ir padidina gydymo išlaidas. Todėl kai kurie ekspertai rekomenduoja į gydymą įtraukti hemodializę (53). Vaikų apsinuodijimo gydymas yra panašus kaip ir suaugusių pacientų (54).
Apsinuodijus metanoliu, 1 mg/kg folio rūgšties kas 4–6 val. skatina skruzdžių rūgšties (susidarančio metanolio metabolito) virtimą anglies dioksidu ir vandeniu. Esant intoksikacijai etilenglikoliu, piridoksinas ir tiaminas skatina glikolio rūgšties virtimą mažiau toksišku metabolitu (37).
Kai kurie ekspertai rekomenduoja naudoti alkoholio dehidrogenazės inhibitorius gydant apsinuodijimą dietilenglikoliu (39, 52). Kadangi dietilenglikolis dažnai sukelia ūminį inkstų pažeidimą, gydymui turėtų būti skiriamas fomepizolis ir kartu atliekama hemodializė (55).
Apsinuodijus izopropanoliu, dažniausiai pakanka simptominio gydymo. Tačiau kai izopropanolio koncentracija serume yra didesnė nei 83 mmol/l, arba pacientui pasireiškia hipotenzija ar laktatacidozė, turi būti atliekama hemodializė (5). Alkoholio dehidrogenazės inhibitoriai sulėtina izopropanolio pasišalinimą iš organizmo, todėl neturėtų būti skiriami gydymui (17).
Apsinuodijus propilenglikoliu, daugeliu atvejų serumo osmoliariškumas sumažėja nutraukus vartoti vaistus, kuriuose yra propilenglikolio (9). Išsivysčius laktatacidozei, rekomenduojama atlikti hemodializę (9, 56).
Gydant pacientą, svarbu stebėti jo būklę. Rūgščių ir šarmų balanso, elektrolitų, inkstų funkcijos rodiklių, serumo osmoliariškumo stebėjimas yra svarbus vertinant atsaką į gydymą. Gydymas turi būti skiriamas tol, kol etilenglikolio koncentracija serume nukris žemiau nei 3–5 mmol/l, o metanolio – mažiau nei 6–9 mmol/l (15, 28).

Apibendrinimas
Apsinuodijimas metanoliu, etilenglikoliu ir dietilenglikoliu gali lemti sunkią ląstelių disfunkciją ir sukelti mirtį, jeigu apsinuodijimas per vėlai diagnozuojamas ir pradedamas gydymas. Izopropanolis sukelia įvairius klinikinius simptomus, tačiau mirties rizika yra maža. Didelė anijoninio tarpo metabolinė acidozė, padidėjęs serumo osmolinis tarpas arba abiejų padidėjimas kartu yra signalas, kad kraujyje gali būti vieno iš toksinio alkoholių, tačiau kai šiems rodikliai atitinka normą, apsinuodijimo toksiniu alkoholius atmesti negalima. Efektyvūs gydymo metodai yra alkoholio dehidrogenazės inhibitoriai ir hemodializė, tačiau kartais šie metodai nėra prieinami. Nėra aiškaus susitarimo, kada vienas ar kitas metodas turėtų būti taikomas. Nepaisant progreso suprantant apsinuodijimo toksiniu alkoholiu patogenezę ir to, kad gydymo metodai nuolatos tobulėja, lieka daugybė neaiškumų, kaip pašalinti vienus ar kitus klinikinius pokyčius, kuriuos sukelia toksinis alkoholis.

Leidinys "Internistas" Nr. 3  2018 m.

Literatūra:
1.    Kraut JA, Kurtz I. Toxic alcohol ingestions: clinical features, diagnosis, and management. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:208-25.
2.    Mahieu P, Hassoun A, Lauwerys R. Predictors of methanol intoxication with unfavourable outcome. Hum Toxicol. 1989;8:135-7.
3.    Ammar KA, Heckerling PS. Ethylene glycol poisoning with a normal anion gap caused by concurrent ethanol ingestion: importance of the osmolal gap. Am J Kidney Dis. 1996; 27:130-3.
4.    Bennett IL Jr, Cary FH, Mitchell GL Jr, Cooper MN. Acute methyl alcohol poisoning: a review based on experiences in an outbreak of 323 cases. Medicine (Baltimore). 1953; 32:431-63.
5.    Slaughter RJ, Mason RW, Beasley DM, Vale JA, Schep LJ. Isopropanol poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2014;52:470-8.
6.    Cantarell MC, Fort J, Camps J, Sans M, Piera L, Rodamilans M. Acute intoxication due to topical application of diethylene glycol. Ann Intern Med. 1987;106:478-9.
7.    Devoti E, Marta E, Belotti E, et al. Diethylene glycol poisoning from transcutaneous absorption. Am J Kidney Dis. 2015;65:603-6.
8.    Kapitein BS, Biesmans RS, van der Sijs HS, de Wildt SS. Propylene glycol-related delirium after esmolol infusion. Ann Pharmacother. 2014;48:940-2.
9.    Zar T, Graeber C, Perazella MA. Recognition, treatment, and prevention of propylene glycol toxicity. Semin Dial. 2007;20:217-9.
10.    Hovda KE, Hunderi OH, Tafjord AB, Dunlop O, Rudberg N, Jacobsen D. Methanol outbreak in Norway 2002-2004: epidemiology, clinical features and prognostic signs. J Intern Med. 2005;258:181-90.
11.    Karayel F, Turan AA, Sav A, Pakis I, Akyildiz EU, Ersoy G. Methanol intoxication: pathological changes of central nervous system (17 cases). Am J Forensic Med Pathol. 2010;31:34-6.
12.     Haviv YS, Rubinger D, Zamir E, Safadi R. Pseudo-normal osmolal and anion gaps following simultaneous ethanol and methanol ingestion. Am J Nephrol. 1998;18:436-8.
13.    Reddy NJ, Sudini M, Lewis LD. Delayed neurological sequelae from ethylene glycol, diethylene glycol and methanol poisonings. Clin Toxicol (Phila). 2010;48:967-73.
14.    Alhamad T, Blandon J, Meza AT, Bilbao JE, Hernandez GT. Acute kidney injury with oxalate deposition in a patient with a high anion gap metabolic acidosis and a normal osmolal gap. J Nephropathol. 2013;2:139-43.
15.    McMartin K. Are calcium oxalate crystals involved in the mechanism of acute renal failure in ethylene glycol poisoning? Clin Toxicol (Phila). 2009;47:859-69.
16.    McQuade DJ, Dargan PI, Wood DM. Challenges in the diagnosis of ethylene glycol poisoning. Ann Clin Biochem. 2014;51:167-78.
17.    Pappas AA, Ackerman BH, Olsen KM, Taylor EH. Isopropanol ingestion: a report of six episodes with isopropanol and acetone serum concentration time data. J Toxicol Clin Toxicol. 1991;29:11-21.
18.    Schep LJ, Slaughter RJ, Temple WA, Beasley DM. Diethylene glycol poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2009;47:525-35.
19.    Sosa NR, Rodriguez GM, Schier JG, Sejvar JJ. Clinical, laboratory, diagnostic, and histopathologic features of diethylene glycol poisoning — Panama, 2006. Ann Emerg Med. 2014;64:38-47.
20.    Landry GM, Martin S, McMartin KE. Diglycolic acid is the nephrotoxic metabolite in diethylene glycol poisoning inducing necrosis in human proximal tubule cells in vitro. Toxicol Sci. 2011;124:35-44.
21.    Dorwart WV, Chalmers L. Comparison of methods for calculating serum osmolality form chemical concentrations, and the prognostic value of such calculations. Clin Chem. 1975;21:190-4.
22.    Krasowski MD, Wilcoxon RM, Miron J. A retrospective analysis of glycol and toxic alcohol ingestion: utility of anion and osmolal gaps. BMC Clin Pathol. 2012;12:1.
23.    Hovda KE, Hunderi OH, Rudberg N, Froyshov S, Jacobsen D. Anion and osmolal gaps in the diagnosis of methanol poisoning: clinical study in 28 patients. Intensive Care Med. 2004;30:1842-6.
24.    Ku E, Cheung EL, Khan A, Yu ASL. Anion and osmolal gaps after alcohol intoxication. Am J Kidney Dis. 2009;54:385-8.
25.    Robinson CN, Latimer B, Abreo F, Broussard K, McMartin KE. In-vivo evidence of nephrotoxicity and altered hepatic function in rats following administration of diglycolic acid, a metabolite of diethylene glycol. Clin Toxicol (Phila). 2017;55:196-205.
26.    Kraut JA, Nagami GT. The serum anion gap in the evaluation of acid-base disorders: what are its limitations and can its effectiveness be improved? Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8:2018-24.
27.    Iberti TJ, Leibowitz AB, Papadakos PJ, Fischer EP. Low sensitivity of the anion gap as a screen to detect hyperlactatemia in critically ill patients. Crit Care Med. 1990;18:275-7.
28.    Roberts DM, Yates C, Megarbane B, et al. Recommendations for the role of extracorporeal treatments in the management of acute methanol poisoning: a systematic review and consensus statement. Crit Care Med. 2015;43:461-72.
29.    Kraut JA, Xing SX. Approach to the evaluation of a patient with an increased serum osmolal gap and high-anion-gap metabolic acidosis. Am J Kidney Dis. 2011;58:480-4.
30.    Guo C, Cenac TA, Li Y, McMartin KE. Calcium oxalate, and not other metabolites, is responsible for the renal toxicity of ethylene glycol. Toxicol Lett 2007;173:8-16.
31.    Hodgman M, Marraffa JM, Wojcik S, Grant W. Serum calcium concentration in ethylene glycol poisoning. J Med Toxicol. 2017;13:153-7
32.     Jorens PG, Demey HE, Schepens PJC, et al. Unusual D-lactic acid acidosis from propylene glycol metabolism in overdose. J Toxicol Clin Toxicol. 2004;42:163-9.
33.    Van Hee P, Neels H, De Doncker M, et al. Analysis of gamma-hydroxybutyric acid, DL-lactic acid, glycolic acid, ethylene glycol and other glycols in body fluids by a direct injection gas chromatographymass spectrometry assay for wide. Clin Chem Lab Med. 2004;42:1341-5.
34.    Barceloux DG, Bond GR, Krenzelok EP, Cooper H, Vale JA. American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of methanol poisoning. J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40:415-46.
35.    Brent J. Fomepizole for ethylene glycol and methanol poisoning. N Engl J Med. 2009;360:2216-23.
36.    Ghannoum M, Hoffman RS, Mowry JB, Lavergne V. Trends in toxic alcohol exposures in the United States from 2000 to 2013: a focus on the use of antidotes and extracorporeal treatments. Semin Dial. 2014;27:395-401.
37.    Jacobsen D, Webb R, Collins TD, McMartin KE. Methanol and formate kinetics in late diagnosed methanol intoxication. Med Toxicol Adverse Drug Exp. 1988;3:418-23.
38.    Wacker WE, Haynes H, Druyan R, Fisher W, Coleman JE. Treatment of ethylene glycol poisoning with ethyl alcohol. JAMA. 1965;194:1231-3.
39.    McMartin K, Jacobsen D, Hovda KE. Antidotes for poisoning by alcohols that form toxic metabolites. Br J Clin Pharmacol. 2016;81:505-15.
40.    Beatty L, Green R, Magee K, Zed P. A systematic review of ethanol and fomepizole use in toxic alcohol ingestions. Emerg Med Int. 2013;2013:638057.
41.    Antizol (fomepizole): highlights of prescribing information. Montreal: Paladin Labs, 2009.
42.    Zakharov S, Pelclova D, Navratil T, et al. Fomepizole versus ethanol in the treatment of acute methanol poisoning: comparison of clinical effectiveness in a mass poisoning outbreak. Clin Toxicol (Phila). 2015;53:797-806.
43.    Thanacoody RH, Gilfillan C, Bradberry SM, et al. Management of poisoning with ethylene glycol and methanol in the UK: a prospective study conducted by the National Poisons Information Service (NPIS). Clin Toxicol (Phila). 2016;54:134-40.
44.    Rietjens SJ, de Lange DW, Meulenbelt J. Ethylene glycol or methanol intoxication: which antidote should be used, fomepizole or ethanol? Neth J Med. 2014;72:73-9.
45.    Zakharov S, Pelclova D, Urban P, et al. Use of out-of-hospital ethanol administration to improve outcome in mass methanol outbreaks. Ann Emerg Med. 2016;68:52-61.
46.    Lepik KJ, Levy AR, Sobolev BG, et al. Adverse drug events associated with the antidotes for methanol and ethylene glycol poisoning: a comparison of ethanol and fomepizole. Ann Emerg Med. 2009;53(4):439-450.e10.
47.    Anseeuw K, Sabbe MB, Legrand A. Methanol poisoning: the duality between ‘fast and cheap’ and ‘slow and expensive.’ Eur J Emerg Med. 2008;15:107-9.
48.    Barceloux DG, Krenzelok EP, Olson K, Watson W. American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of ethylene glycol poisoning. J Toxicol Clin Toxicol. 1999;37:537-60.
49.    Hovda KE, Froyshov S, Gudmundsdottir H, Rudberg N, Jacobsen D. Fomepizole may change indication for hemodialysis in methanol poisoning: prospective study in seven cases. Clin Nephrol. 2005;64:190-7.
50.    Borron SW, Mégarbane B, Baud FJ. Fomepizole in treatment of uncomplicated ethylene glycol poisoning. Lancet. 1999;354: 831.
51.    Mégarbane B, Borron SW, Trout H, et al. Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole. Intensive Care Med.2001;27:1370-8.
52.    Mégarbane B, Borron SW, Baud FJ. Current recommendations for treatment of severe toxic alcohol poisonings. Intensive Care Med. 2005;31:189-95.
53.    Hovda KE, Mundal H, Urdal P, Mc-Martin K, Jacobsen D. Extremely slow formate elimination in severe methanol poisoning: a fatal case report. Clin Toxicol (Phila). 2007;45:516-21.
54.    Brent J. Fomepizole for the treatment of pediatric ethylene and diethylene glycol, butoxyethanol, and methanol poisonings. Clin Toxicol (Phila). 2010;48:401-6.
55.    Brophy PD, Tenenbein M, Gardner J, Bunchman TE, Smoyer WE. Childhood diethylene glycol poisoning treated with alcohol dehydrogenase inhibitor fomepizole and hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2000;35:958-62.
56.    Pillai U, Hothi JC, Bhat ZY. Severe propylene glycol toxicity secondary to use of anti-epileptics. Am J Ther. 2014;21(4):e106-e109.