Antihistamininių vaistų poveikis centrinei nervų sistemai

Antihistamininiai vaistai yra vieni plačiau­siai vartojamų vaistų pasaulyje. Šie vaistai ski­riami sergant alerginiu rinitu, alerginiu konjunk­tyvitu, dilgėline, įeina į vaistų kosuliui, karščia­vimui ir nemigai gydyti sudėtį. Pagal farmakoki­netines ypatybes, struktūrą ir sukeliamus šalutinio poveikio reiškinius, H1 antihistamininiai vaistai klasifikuojami į pirmos ir antros kartos antihista­mininius vaistus.

Dėl skirtingo selektyvumo H1 histamino recep­toriams, kurių gausu centrinėje nervų sistemoje (CNS), įvairūs H1 antihistamininiai vaistai nevie­nodai gali veikti miego ir būdravimo ciklą, dėmesį, atminties ir mokymosi procesą. Gydantis šiais vais­tais, toks poveikis dienos metu yra nepageidaujamas, ypač aktyviai dirbantiems pacientams. Todėl svar­bu žinoti, kurį iš H1 antihistamininių vaistų rinktis, kad gydymo efektyvumas būtų optimalus, o šaluti­nis poveikis – minimalus.

Histaminas ir jo receptoriai

Histaminas – biogeninis aminas, sintetinamas iš aminorūgšties histidino, dalyvaujant fermentui L-histidino dekarboksilazei. Histaminą sintetina ir išskiria įvairios žmogaus organizmo ląstelės: bazofi­lai, putliosios ląstelės, trombocitai, histaminerginiai neuronai, leukocitai ir enterochromafininės ląstelės. Susintetintas histaminas kaupiamas pūslelėse arba granulėse, iš kurių išskiriamas stimuliacijos metu. Jis yra daugelio fiziologinių reakcijų mediatorius, veikia prisijungdamas prie įvairiuose audiniuose esančių ląstelių histamino receptorių.

Histamino receptoriai yra 4 tipų: H1, H2, H3 ir H4. H1 antihistamininiai vaistai struktūriškai nėra panašūs į histaminą, todėl jie jungiasi ne prie his­tamino vietos receptoriuje, bet prie kitų recepto­riaus vietų ir taip „išjungia“ H1 receptorių. Taigi antihistamininiai vaistai yra H1 histamino recep­torių inversiniai agonistai ir turėtų būti vadinami ne H1 receptorių antagonistais, o H1 antihistamini­niais vaistais (1–3).

Galvos smegenų histaminerginė sistema

Histaminas dažniausiai žinomas kaip putliųjų ląstelių ir bazofilų išskiriamas mediatorius grei­to tipo alerginių reakcijų metu, todėl nereikia pa­miršti, kad jis yra ir endogeninis neuromediato­rius. CNS neuronai, sintetinantys histaminą, yra tik užpakalinio pagumburio speniniuose kūnuo­se, iš kur siunčia signalus likusiai galvos smege­nų daliai. Histaminerginės sistemos morfologinės ypatybės panašios į kitų biogeninių aminų (nor­adrenalino, serotonino), kai iš kompaktiškų neu­ronų branduolių visomis kryptimis išeina daugy­bė skaidulų. Histaminas CNS jungiasi prie H1, H2, H3 ir H4 receptorių ir dalyvauja įvairiuose proce­suose. H1 receptoriai yra plačiai išsidėstę CNS, daugiausiai jų yra kaktinėje, smilkininėje ir pa­kaušinėje galvos smegenų žievėje, limbinėje sis­temoje, uodeguotame branduolyje, kiaute, gum­bure. Jų pasiskirstymas priklauso nuo lyties, bet visose srityse H1 receptorių tankumas yra dides­nis moterims.

Histaminas dalyvauja miego ir būdravimo ci­kle, dėmesio, atminties ir mokymosi procesuose, reguliuojant apetitą. Be to, histaminerginė siste­ma sąveikauja su kitomis neuromediatorių siste­momis. Histaminas moduliuoja acetilcholino iš­siskyrimą, mažindamas cholinerginį foną, aktyvi­na serotoniną išskiriančius neuronus, veikdamas per migdolinius kūnus lemia emocinės atminties įgijimą, ypač situacijų, susijusių su baime. His­taminas palaiko budrumo būseną, kadangi hista­minerginiai neuronai yra mažai aktyvinti miego metu ir labai aktyvūs dėmesio ir pabudimo metu. Histaminas yra ir vienas apetitą slopinančių neu­romediatorių, kadangi slopina noradrenalino, ku­ris skatina apetitą, išsiskyrimą. Be to, jis skatina oksitocino išsiskyrimą įvairių fiziologinių būklių, taip pat gimdymo ir laktacijos, metu (4, 5).

Hematoencefalinis barjeras ir antihistamininiai vaistai

Antihistamininių vaistų poveikis CNS priklauso nuo vaisto gebėjimo pereiti hematoencefalinį bar­jerą ir prisijungti prie H1 receptorių galvos sme­genyse. Gebėjimas pereiti hematoencefalinį bar­jerą priklauso nuo vaisto molekulės lipofiliškumo ir afiniteto P-glikoproteinui (P-gp). P-gp yra trans­membraninis transportinis baltymas, esantis galvos smegenų kraujagyslių endotelio ląstelių membra­noje. Jis reguliuoja biologiškai aktyvių molekulių, pvz., hormonų, ksenobiotikų, transportą per ląste­lės membraną iš CNS. Transportas vyksta akty­viai, dalyvaujant adenozintrifosfatui (ATP), nepri­klausomai nuo koncentracijos gradiento abiejose ląstelės pusėse. CNS kapiliarių endotelio ląstelės yra glaudžiai sujungtos tarpusavyje su santykinai mažu transendotelinių kanalų kiekiu pasyviai tir­pių molekulių difuzijai. Į hematoencefalinį barje­rą taip pat įeina mikroglijų, astrocitų, pericitų ir pačių neuronų.

Pirmos kartos antihistamininiai vaistai yra lipofiliški, neturi afiniteto P-gp, o antros kartos antihistamininiai vaistai yra mažiau lipofiliški ir geri P-gp substratai. Skirstymas pagal moleku­lės svorį (kuo mažesnė molekulė, tuo lengviau praeina hematoencefalinį barjerą) tampa vis ma­žiau svarbus. Pavyzdžiui, desloratadino moleku­lės svoris (338,9) panašus į hidroksizino (347,9), tačiau patekimas į galvos smegenų audinius ski­riasi (4, 5). Nustatyta, kad pirmos kartos antihis­tamininių vaistų patekimas į galvos smegenų au­dinius yra 5,5 karto didesnis nei antros kartos an­tihistaminių vaistų (6).

Antihistaminiai vaistai klasifikuojami kaip ne­slopinantys CNS, įvertinus 3 aspektus: 1. Subjektyvus mieguistumo pojūtis (jo nebuvimas po antihistamininio vaisto paskyrimo). 2. Objektyvūs tyrimai, vertinantys kognityvinių ir psichomotorinių funkcijų pokyčius. 3. Centrinių H1 receptorių užimtumo tyrimai pozitronų emisijos tomografijos (PET) metu. Kuo daugiau H1 receptorių užimta, tuo labiau paveiktos psichometrinės ir smegenų funkci­jos. Antihistamininį vaistą galima priskirti prie neslopinančių CNS, jei skiriant didžiausią reko­menduojamą dozę užimtų centrinių H1 receptorių skaičius nesiekia 20 proc. CNS slopinama, jei užimama daugiau nei 50 proc. H1 receptorių gal­vos smegenyse, nors, kai kurių autorių nuomone, šis skaičius turi siekti 60 proc. ar net 70 proc. (4).

Paskutiniai 2 aspektai yra ypač svarbūs, tačiau  klasifikuojant antihistamininį vaistą, kaip neslopi­nantį CNS, būtina įvertinti visus 3 aspektus (4, 5).

Pirmos kartos antihistamininių vaistų poveikis CNS

Pirmos kartos antihistamininiai vaistai susintetinti iš tos pačios cheminės grupės junginių, iš kurių taip pat susintetinti cholinerginiai antagonistai, trankviliantai, antipsichoziniai ir antihipertenziniai vaistai. Dėl to jie pasižymi mažu selektyvumu H1 receptoriams ir daž­nai sąveikauja su kitų biogeninių aminų receptoriais, sukelia antimuskarininį, antialfaadrenerginį ir antise­rotoninerginį poveikius. Pirmos kartos H1 antihistami­niniai vaistai linkę kliudyti histamino sąveikai su H1 receptoriais CNS, taip sukeldami mieguistumą, seda­ciją, somnolenciją, nuovargį, kurie lemia pablogėjusią kognityvinę funkciją, atmintį ir psichomotorinę veiklą. Be to, H1 antihistamininis poveikis CNS atsakingas už gyvybei pavojingą pirmos kartos antihistamininių vais­tų toksiškumą jų perdozavus (7).

Pirmos kartos antihistamininiai vaistai labai kei­čia paros miego ir būdravimo ciklą. Įrodyta, kad vartojant pirmos kartos antihistamininius vaistus rekomenduojamomis dozėmis alerginėms ligoms gydyti, dažnai sukeliamas mieguistumas, snaudu­lys, sedacija, nuovargis dieną, pablogėja atmintis ir koncentracija. Tačiau mieguistumo nebuvimas, vartojant pirmos kartos antihistamininius vaistus, dar nerodo, kad nesutrikdytas gebėjimas vairuoti transporto priemones. Subjektyvus mieguistumo ir gebėjimo vairuoti pojūtis ne visada koreliuoja: kai kurie asmenys nejaučia subjektyvių nepageidauja­mų reiškinių, nors objektyviai nustatomas psicho­motorinių funkcijų pablogėjimas, o kiti skundžia­si mieguistumu, tačiau gali atlikti psichomotorinę funkciją atspindinčius testus be pakitimų. Nakties miego metu pirmos kartos antihistamininiai vaistai ilgina periodą iki greitų akių judesių (REM) miego fazėje ir sutrumpina REM miego trukmę. Dėl ilgo pusinės eliminacijos periodo liekamasis efektas jau­čiamas ir kitą rytą, t. y. dėmesio, budrumo, darbinės atminties, sensomotorinis sutrikimas bei greičiau už­miegama dieną (7).

Pirmos kartos antihistamininių vaistų seduojama­sis poveikis sukeliamas pavartojus net mažiausias tera­pines dozes. Kai kurie pacientai tam yra ypač jautrūs, pvz., moterys, pagyvenę žmonės, pacientai, sergantys kepenų, inkstų nepakankamumu ar liga, pažeidžiančia CNS. Pagyvenusius žmones ypač pažeidžia pirmos kartos antihistamininių vaistų šalutinio poveikio reiš­kiniai. Šių vaistų vartojimas jiems susijęs su padidėju­sia neatidumo, kalbos, sąmonės ir budrumo sutrikimo  išsivystymo rizika (7, 8). Vadinasi, vyresnio amžiaus pacientams turėtų būti vengiama skirti pirmos kartos antihistamininių vaistų (9). Tolerancijos išsivystymas sedacijai ir psichomotoriniam sutrikimui aprašytas kai kuriose studijose, tačiau jis nebūtinai atsiranda (7).

Pirmos kartos antihistamininiai vaistai sustiprina nei­giamą etanolio poveikį okulomotorinei koordinacijai, kognityvinei funkcijai ir vairavimui. Vartojant alkoholio su pirmos kartos antihistamininiais vaistais, sukeliamas didesnis šalutinis poveikis CNS, palyginti su antros kar­tos antihistamininiais vaistais (4). Be to, patvirtinta, kad pirmos kartos antihistamininiai vaistai labiau veikia vai­ravimą, nei alkoholio vartojimas tirtomis dozėmis (10).

Pirmos kartos antihistamininiai vaistai didina ir benzodiazepinų seduojamąjį poveikį. Tai gali būti pa­naudota gydant ligas, susijusias su nerimo ir miego sutrikimais, tačiau kitomis aplinkybėmis reikia turėti omenyje šį CNS slopinamąjį poveikį ir, prieš skiriant pirmos kartos antihistamininius vaistus, apsvarstyti galimus neigiamus padarinius pacientui (5).

Dėl periferinio anticholinerginio poveikio antihis­tamininiai vaistai gali sukelti vyzdžio dilataciją, ne­ryškų regėjimą, burnos sausumą. Toks antihistami­ninių vaistų poveikis trukdo kasdienei veiklai, ypač vairuoti transporto priemones (11).

Pati alerginė liga, pvz., alerginis rinitas, vaikams ir paaugliams sukelia sunkumų mokantis, tačiau šią situaciją dar labiau pablogina vartojami pirmos kar­tos antihistamininiai vaistai. To nepastebėta skiriant antros kartos antihistamininius vaistus. Ištyrus 1 834 mokinius, laikančius egzaminus, paaiškėjo, kad ser­gantiems alerginiu rinitu ir nesigydantiems buvo 40 proc. didesnė tikimybė gauti vienu ar daugiau balų mažiau nei sveikiems paaugliams. Vartojusiems pir­mos kartos antihistamininius vaistus, ši tikimybė pa­didėjo iki 70 proc. (7, 12). Neigiamas poveikis atmin­čiai nustatytas ir suaugusiesiems (13).

Dažnai pacientai vartoja pačių įsigytus pirmos kartos antihistamininius vaistus alerginėms ligoms, karščiavimui, nemigai ar kitoms būklėms gydyti. Dauguma šių žmonių yra ambulatoriniai pacientai ir dažnai reguliariai vairuoja transporto priemones. Kognityviniai testai ir eksperimentiniai tyrimai rea­laus vairavimo sąlygomis parodė, kad vairuojantiems ypač rekomenduojama vengti vartoti pirmos kartos antihistamininius vaistus dėl anksčiau išvardytų ša­lutinio poveikio reiškinių (11).

Antros kartos antihistamininiai vaistai ir CNS

Kaip jau minėta, antros kartos antihistamininiai vaistai yra mažiau lipofiliški ir geri P-gp substratai,  todėl beveik nepatenka į CNS. Vartojami terapinė­mis dozėmis, užima 10–30 proc. H1 receptorių gal­vos smegenyse (14). Jei antihistamininis vaistas uži­ma mažiau nei 20 proc. H1 receptorių galvos smege­nyse, skiriant didžiausiomis rekomenduojamomis do­zėmis, jį galima laikyti nesukeliančiu sedacijos. Dau­giau nei 80 palyginamųjų tyrimų (atsitiktinės imties, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų), naudojusių psichometrinius ir / ar neurofiziologinius testus, pa­tvirtino statistiškai reikšmingus skirtumus tarp pir­mos ir antros kartos antihistamininių vaistų atliekant psichomotorines užduotis ir kognityviniuose proce­suose, susijusiuose su dėmesiu ir reakcijos laiku (15).

Antros kartos antihistamininių vaistų sąveika su alkoholiu priklauso nuo to, ar vaistas metabolizuo­jamas kepenyse per citochromo P-450 sistemą. Jei metabolizuojamas, didesnė tikimybė, kad bus susti­printas alkoholio neigiamas poveikis. Antros kartos antihistamininiai vaistai nedidina benzodiazepinų su­keliamos sedacijos, todėl tinkami skirti pacientams, vartojantiems benzodiazepinus (5).

Bilastinas

Bilastinas yra antros kartos antihistamininis vais­tas, pasižymintis dideliu specifiškumu H1 recepto­riams ir labai mažu afinitetu kitiems receptoriams, todėl yra mažesnė šalutinio poveikio rizika. Be to, bi­lastinas yra geras P-gp substratas, todėl sunkiai pra­eina hematoencefalinį barjerą ir pasižymi mažu ne­pageidaujamu poveikiu CNS (16).

Terapinė bilastino dozė alerginiam rinokonjunk­tyvitui (sezoniniam ir nuolatiniam) ir dilgėlinei gy­dyti yra 20 mg/p. Skiriant tokią dozę, subjektyvūs po­jūčiai ir objektyvūs psichomotorinių testų rezultatai buvo lygūs placebui. 40 mg dozė sukėlė subjektyvų mieguistumo pojūtį, tačiau neveikė psichomotorinių testų rezultatų. Tik 80 mg (4 kartus didesnė nei re­komenduojama, terapinė dozė) sukėlė atskirų psicho­motorinių testų rezultatų pakitimus (17). Be to, bilas­tinas nemetabolizuojamas kepenyse, todėl nereikia koreguoti dozės esant kepenų nepakankamumui, se­nyviems žmonėms (9), neturi sąveikos su alkoholiu.

Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime, kurio tikslas įvertinti bilastino (20 mg ir 80 mg) sąveiką su alkoholiu (0,8 mg/kg), kartu ly­ginta su 2 kitais vaistais (cetirizinu 10 mg ir hidrok­sizinu 25 mg). Visi vaistai pablogino psichomoto­rinių testų rezultatus, išskyrus 20 mg bilastino – su alkoholiu jo poveikis buvo lygus placebo ir alkoho­lio poveikiui. Tik bilastino 80 mg dozė padidino al­koholio poveikį panašiai kaip cetirizino po 10 mg ir hidroksizino po 25 mg dozės (1 lentelė) (18).

Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyri­mas atliktas siekiant įvertinti, ar bilastino vartoji­mas veikia gebėjimą vairuoti realiomis sąlygomis. 2 bilastino dozės (20 mg ir 40 mg) buvo lygintos su teigiama kontrole (50 mg hidroksizino), skiriant vienkartinai ir kartotinai 7 dienas. Bilastinas, prie­šingai nei hidroksizinas, nedarė neigiamos įtakos gebėjimui vairuoti ir abi dozės (20 mg ir 40 mg) buvo saugios tiek skiriant vienkartinai, tiek tęsiant 7 dienas. Prieita prie išvados, kad bilastinas nedaro įtakos vairavimui po vienos ir kartotinių dozių, to­dėl vairuojantys asmenys gali jį vartoti (11, 19). Vi­sos šios savybės apibūdina bilastiną kaip CNS ne­slopinantį vaistą.

 

Apibendrinimas

Antihistamininiai vaistai vartojami sergant aler­giniu rinitu, alerginiu konjunktyvitu, dilgėline, įei­na į vaistų kosuliui, karščiavimui ir nemigai gydyti sudėtį. Pagal farmakokinetines ypatybes, struktūrą ir sukeliamus nepageidaujamus poveikius H1 anti­histamininiai vaistai klasifikuojami į pirmos ir an­tros kartos. Antihistamininiai vaistai yra H1 histami­no receptorių inversiniai agonistai, kadangi struk­tūriškai nėra panašūs į histaminą ir jungiasi prie ki­tos H1 receptoriaus vietos. Histaminą gamina ir his­taminerginiai neuronai CNS, jis, kaip endogeninis neuromediatorius, dalyvauja miego ir būdravimo cikle, dėmesio, atminties ir mokymosi procesuose, reguliuojant apetitą. Antihistamininių vaistų povei­kis CNS priklauso nuo vaisto gebėjimo pereiti he­matoencefalinį barjerą ir prisijungti prie H1 recepto­rių galvos smegenyse. Pirmos kartos antihistaminiai vaistai praeina hematoencefalinį barjerą ir yra linkę kliudyti histamino sąveikai su H1 receptoriais CNS, taip sukeldami mieguistumą, sedaciją, somnolenci­ją, nuovargį, kurie lemia pablogėjusią kognityvinę funkciją, atmintį bei psichomotorinę veiklą, be to, šie vaistai sustiprina neigiamą alkoholio ir benzo­diazepinų poveikį CNS. Antros kartos antihistamini­niai vaistai beveik nepatenka į CNS ir neturi seduo­jamojo poveikio, nesąveikauja su benzodiazepinais.

Bilastinas yra antros kartos antihistamininis vais­tas, kuris, vartojamas terapinėmis dozėmis, neveikia CNS funkcijų, neturi sąveikos su alkoholiu, benzo­diazepinais, neturi įtakos vairuojantiems transpor­to priemones.

Gyd. Neringa Buterlevičiūtė, med. m. dr. Laura Malinauskienė

Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Pulmonologijos ir alergologijos centras