Meniu

Ankilozinis spondilitas ir ašinis spondiloartritas

2017-06-08

Ankilozinis spondilitas ir ašinis spondiloartritas

Įvadas

Lėtinis nugaros skausmas vargina daugelį žmonių. Tiesa, nepaisant jo paplitimo, dažniau­siai nugaros skausmas yra gydomas įvairiomis nespecifinėmis priemonėmis, o specifinio efek­tyvaus gydymo būdo nėra. Viena retų, tačiau ge­rai ištirtų lėtinio nugaros skausmo priežasčių yra ankilozinis spondilitas – uždegiminė liga, kurios pažengusi forma gali sukelti kaulinę slankstelių sintezę. Pastarąjį dešimtmetį ankilozinis spon­dilitas imtas laikyti dažniau diagnozuojamo aši­nio spondilito dalimi. Ašinio spondiloartito pa­plitimas Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) yra labai panašus į reumatoidinio artrito – 0,9– 1,4 proc. suaugusiųjų populiacijos (1). Ašinį spondiloartritą diagnozuoja ir gydo reumatolo­gai. Jie skiria specifinį ašinio spondiloartrito gy­dymą. Tiesa, kartais diagnozė nustatoma per vė­lai, ligos neatpažįsta kitų sričių specialistai (2). Šia apžvalga norima papildyti žinias apie ašinį spondiloartritą ir ankilozinį spondilitą, jų tar­pusavio santykį, kad palengvėtų ir pagreitėtų diagnostika, būtų parinktas tinkamas gydymas ir pasiekti geresni rezultatai.

Istorija ir klasifikacija

Klasikinis ankilozinio spondiloartrito apibrė­žimas suformuluotas 1800 metais, o 1930-aisiais papildytas remiantis rentgenografiniais vaizdais. Po Antrojo pasaulinio karo nustatytas ankilozi­nio spondiloartrito paveldimumas, o didelės pa­cientų kohortos apibūdinimai 1960 metais leido suformuluoti diagnostinius šios ligos kriterijus. Šie kriterijai remiasi pažengusio sakroileito požy­miais rentgenogramose ir klinikiniais simptomais, tokiais kaip skausmas, sukaustymas, riboti jude­siai per juosmeninę ir krūtininę stuburo dalis (4). Spondiloartrito apibrėžimas pasiūlytas 1974 me­tais, atsižvelgiant į ankilozinio spondiloartrito ir kitų panašių būklių, kurios anksčiau buvo aprašo­mos atskirai, tarpusavio panašumą (1 lentelė) (5, 6).

Spondiloartritas šiuo metu klasifikuojamas į vyraujantį ašinį, kuris pažeidžia stuburą, dubenį ir krūtinės ląstą, ir vyraujantį periferinį, kuris pa­žeidžia galūnes. 1973 metais atrastas labai stiprus ankilozinio spondilito ryšys su HLA-B27 leido geriau pažin­ti ligą. Ankstesnė nuomonė, kad ankilozinis spon­dilitas būdingesnis vyrams nei moterims (santykis 10 ir 1), buvo paneigta. Vėliau nustatyta, kad dažnai simptomai pasireiškia keleri metai prieš išryškėjant pažengusiam sakroileitui ar nustatant tikslią diagno­zę (7). Pažengusio sakroileito rentgenologinio vaiz­do, kaip diagnostinio kriterijaus, netikslumas paste­bėtas 1990 metų viduryje, kai pacientams, sergan­tiems ankstyva ligos stadija, atlikus magnetinio re­zonanso tyrimą (MRT), buvo rasti stuburo ir kryžme­ninių klubo sąnarių uždegimo požymiai. Duomenys apie šį naują diagnostinį jautrumą su ryškiu atsaku į tumoro nekrozės faktorių alfa (TNF-α) pirmą kartą paskelbti 2000 metais, todėl buvo dedamos pastan­gos charakterizuoti ankstyvuosius ligos simptomus ir pertvarkyti diagnostikos ir klasifikacijos kriterijus, pritaikant juos ankstyvajai ligos stadijai.

Spondiloartritas sudaro mažumą lėtinio nu­garos skausmo atvejų (2). Tipinis spondiloartri­to simptomas yra uždegiminės kilmės nugaros skausmas (2 lentelė) (8, 9). Skausmas paprastai yra bukas ir jaučiamas giliai apatinėje nugaros da­lyje ar sėdmenyse. Dar vienas greitai pastebimas ligos požymis yra rytinis, trunkantis daugiau nei 30 min. nugaros sustingimas, sumažėjantis nuo fizinio aktyvumo ir vėl pasireiškiantis ramybėje. Pradžioje nugaros skausmas yra intermituojančio pobūdžio, tačiau laikui bėgant tampa nuolatinis. Dažnai skausmas sustiprėja naktimis, ypač antro­je jos pusėje, verčia pacientus atsikelti ir judėti, kad skausmas sumažėtų. Taip pat skausmas daž­nai apima ir krūtininę stuburo dalį. Kaklą skaus­mas apima vėliau, ligai progresuojant, tačiau kar­tais cervikalinis skausmas gali būti vyraujantis.

Krūtininiai stuburo skausmai pasireiškia dau­giau nei 40 proc. pacientų, sergančių spondiloar­tritu (10). Todėl, jei skausmo šaltinis nėra tiksliai diagnozuojamas, pacientai turi ištverti nereikalin­gus diagnostinius tyrimus dėl kardiovaskulinių, krūtinės ląstos ligų. Uždegiminės kilmės nuga­ros skausmas pasireiškia 70–80 proc. pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, ir yra santyki­nai nedažnas pacientams, kuriems skausmą suke­lia kitos priežastys (9). Uždegiminės kilmės nu­garos skausmas 1984 metais buvo įtrauktas kaip vienas iš trijų klinikinių diagnostinių kriterijų, modifikuotose Niujorko ankilozinio spondilito kriterijuose. Remiantis šiais kriterijais, diagno­zei patvirtinti reikia tipinio pažengusio sakroi­leito vaizdo rentgenogramose kartu su vienu iš šių trijų požymių: uždegiminės kilmės nugaros skausmu, ribotais judesiais per juosmeninę stu­buro dalį, sumažėjusiu krūtinės ląstos išsiplėti­mu. Šie kriterijai yra specifiniai, tačiau ne tokie jautrūs, kai norima diagnozuoti ligą ankstyvojoje stadijoje. Kryžmeninių klubo sąnarių uždegimas nustatomas atlikus MRT pacientams, jaučiantiems ankilozinio spondilito simptomus, o įprastoje rent­genogramoje jokių sąnarių pakitimų nerandama. MRT spinalinis uždegimas nustatomas daugeliui pacientų. Šie radiniai MRT leido suformuluoti aši­nio spondiloartrito diagnozės apibrėžimą. Jis apima pacientus, kurie jaučia aprašytus ašinio spondilito simptomus, ir pacientus su tokiais pat simptomais, sakroileito vaizdu MRT, tačiau be pažengusio sa­kroileito vaizdo paprastoje rentgenogramoje, kuris yra įtrauktas į Niujorko ašinio spondilito diagnos­tikos kriterijus. Pastarasis buvo apibrėžtas kaip ne­radiografinis ašinis spondiloartritas.

Epidemiologiniais tyrimais nustatyti jautrūs ir specifiniai klinikiniai bei laboratoriniai radi­niai, charakterizuojantys spondiloartritą. 2009 metais ASAS suformulavo ašinio spondiloartrito klasifikacijos kriterijus, kurie paremti radiologi­niais vaizdais, klinikiniais ir laboratoriniais kri­terijais (5). Remiantis šiais kriterijais, diagnozė nustatoma, kai jaunesniam nei 45 metų pacientui nuolat ≥3 mėnesius skauda nugarą, kuriam sa­kroileitas patvirtintas atlikus MRT ar rentgeno­gramą ir kuriam nustatomas bent vienas kliniki­nis ar laboratorinis požymis, charakterizuojantis spondiloartritą. Taip pat ašinio spondiloartrito di­agnostikos kriterijus atitinka pacientai, kurie turi teigiamą HLA-B27 bei du klinikinius ar labora­torinius spondiloartrito požymius. Įvairūs krite­rijai papildo diagnostiką, suteikdami diagnozei daugiau pagrįstumo (11).

Taigi, remiantis ASAS kriterijais, aksialinio spondiloartrito diagnozė apima du pogrupius – ne­radiografinį ankilozinį spondiloartritą ir klasikinį ankilozinį spondilitą (radiografinį ašinį spondilo­artritą). Ligos progresavimas iki ankilozinio spon­dilito pasireiškia tik mažumai pacientų, kurie serga neradiografiniu ašiniu spondiloartritu dešimtmetį ar ilgiau (12). Tarp pacientų, sergančių rentgeno­grafiniu ašiniu spondiloartritu, reikšmingai dides­nę dalį sudaro moterys, būdinga trumpesnė ligos trukmės mediana, žemesni uždegiminių žymenų lygiai, palyginti su pacientais, sergančiai ankilozi­niu spondilitu. Kai kuriuose, tačiau ne visuose tyri­muose HLA-B27 buvo retesnis tarp pacientų, ser­gančių neradiografiniu ašiniu spondiloartritu, nei tarp sergančiųjų ankiloziniu spondilitu.

Klasifikacijos kriterijai už klinikinių tyrimų ribų turi ribotą panaudojimą. Diagnostikai palengvinti ir ašinio spondiloartrito diferenciacijai klinikinė­je praktikoje sukurti algoritmai, paremti klinikinių požymių pasireiškimo dažniu. 1 pav. pavaizduotas modifikuotas ASAS sankcionuotas algoritmas, tai­komas jaunesnių nei 45 metų pacientų, kurie skun­džiasi lėtiniu nugaros skausmu, diagnostikai (9). Taip pat reikia įtarti ašinį spondiloartritą, jei šios am­žiaus grupės pacientus vargina lėtinis kaklo, krūti­nės, pečių ar klubų skausmas. Iki 15 proc. pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, pirmuosius simp­tomus pajaučia būdami jaunesni nei 16 metų (17). Vaikai ir paaugliai paprastai serga periferiniu artritu ir entezitu (vietų, kur sausgyslės prisitvirtina prie kaulų, uždegimu), būna mažiau įtraukti ašiniai są­nariai, tačiau dažnai serga ir besimptome ašine liga, kurią galima nustatyti atlikus MRT (18).

Vaizdinimo tyrimų panaudojimas diagnostikoje

Pacientams, kuriuos vargina lėtinis nugaros skausmas, trunkantis ≥3 mėnesius, bei kurie turi bent vieną klinikinį simptomą iš išvardytų 2 lentelėje, radus paprastoje rentgenogramoje pažengusį sakroileitą, gali būti nustatoma an­kilozinio spondilito diagnozė. Pacientams, ku­riems šių pakitimų rentgenogramose neranda­ma, ar pacientams, kuriems įprastinė rentgeno­grama yra kontraindikuotina ir kurie kliniškai ne visai atitinka ašinio spondiloartrito kriteri­jus, turėtų būti atliktas MRT aktyviems užde­giminiams pažeidimams kryžmeniniuose klu­bų sąnariuose nustatyti (19, 20). ASAS ašinio spondiloartrito kriterijai (19) reikalauja nusta­tyti subchondrinę ar tarpsąnarinę kaulų čiulpų edemą kryžmeniniuose klubų sąnariuose. Tiks­lumo diagnostikai pridedama, jei atliekant stu­buro echoskopiją matomos kryžmeninių klu­bų sąnarių erozijos (21). Izoliuota kryžkaulio kaulų čiulpų edema ar kryžkaulio ir klubakau­lių edema yra nepriklausomas spondiloartrito prognostinis veiksnys (22).

Subchondrinės edemos ir erozijos srityse gali būti riebalų pakitimų su gijimu ir antriniu kau­lų formavimusi kryžmeniniuose klubo sąnariuo­se ir stubure (23, 24). Gausybė kitų pažeidimų, ypač entezitas, gali būti nustatomi atliekant tą patį MRT (25). Jei kliniškai yra indikacijų, di­dieji sąnariai gali būti tiriami vizualiniais tyri­mais, norint diagnozuoti greta esančius pažei­dimus, tokius kaip entezitą, tendinitą, bursitą ir sinovitą (26).

Svarbu pabrėžti, kad MRT protokolai, ku­rie yra rutiniškai naudojami apatinei nugaros dalies skausmo priežasčiai nustatyti, turi mažą jautrumą nustatant uždegiminius pakitimus ir pateikia klaidingai neigiamus atsakymus pa­cientams, jau sergantiems ašiniu spondiloar­tritu. Patirties stoka ir mažas ligos įtarimo in­deksas taip pat gali apsunkinti diagnostiką. Net vaizdus vertinant patyrusiam radiologui, išlie­ka reikšmingai daug klaidingai teigiamų ir nei­giamų atsakymų (22). Tikimasi, kas šią padėtį pagerins 3 dimensijų vaizdinimo tyrimai, kurie vis dažnesni klinikinėje praktikoje ir kuriais ti­riant padidėja subchondrinės edemos ir entezi­to diagnostikos jautrumas (27). Taip pat reikia nepamiršti, kad svarbus yra gydytojo ir radio­logo bendradarbiavimas.

Ligos aktyvumo vertinimas ir išeitys

Ankilozinio spondilito aktyvumui ir išeitims įvertinti plačiai imti naudoti klausimynai (žino­miausi jų yra Bath Ankylosing Spondylitis Dis­ease Activity Index (BASDAI) ir Bath Ankylo­sing Spondylitis Functional Index (BASFI)). Tai klausimynai, kuriuos pildo patys pacientai. The Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) yra skirtas stuburo mobilumui įvertin­ti. Modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score (mSASSS) yra naudojamas įvertinti pažei­dimą radiologiniuose vaizduose (28, 29). Nese­niai ASAS sukūrė ankilozinio spondiloartrito li­gos aktyvumo skaičiuoklę (ASDAS). Rezultatai apskaičiuojami remiantis paciento skausmo iš­reikštumu, rytiniu sąstingiu, bendros būklės įver­tinimu, periferiniu artritu bei laboratorinių tyri­mų rezultatais: C reaktyviojo baltymo arba eri­trocitų nusėdimo greičiu. ASDAS taip pat tinka ir pacientų, sergančių nerentgenografiniu ašiniu spondiloartritu, įvertinimui (30).

Rentgenologinių pokyčių progresavimo tyri­mai yra sutelkti ties erozijų ir sindesmofitų atsi­radimu juosmeninėje ir kaklinėje stuburo dalyse. Svarbiausias prognostinis naujų pažeidimų veiks­nys yra sindesmofitų atsiradimas bazinėje linijo­je (31). Pablogėjęs stuburo mobilumas pirmiau­sia pasireiškia dėl uždegiminių pažeidimų ligos pradžioje ir dėl struktūrinių pažeidimų progresuo­jant ligai (32). Svarbiausias dabartinių diskusijų klausimas yra tai, ar TNF inhibitoriai sumažina naujų rentgenologu matomų pažeidimų vystymą­si. Ankstesnių tyrimų duomenimis, TNF inhibi­toriai tokio poveikio neturi, tačiau, naujesnių ty­rimų duomenimis, ilgalaikis gydymas sumažina naujų pažeidimų išsivystymo dažnį, ypač jeigu gy­dymas pradedamas anksti ir tęsiamas ilgiau (33). 24–36 proc. pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, pažeidžiami vienas arba abu klubo są­nariai, todėl dar labiau sumažėja funkcinis mo­bilumas, palyginti su pacientais, kurių klubai nepažeisti. Kartais simptomai, susiję su klubų sąnarių pažeidimu, pastebimi pirmiausia (34). Klubų sąnarių pažeidimas dažniausiai nustato­mas pacientams, sergantiems juveniline ligos forma. Iki 8 proc. visų sergančiųjų ankiloziniu spondilitu galiausiai prireikia protezuoti klubo sąnarį. Peties sąnario pažeidimas pasitaiko pa­našiai dažnai kaip ir klubo, tačiau ne taip dažnai sukelia negalią (26).

Galimos kitos klinikinės formos

Periferinis spondiloartritas

Iki pusės pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, taip pat serga skirtingų stadijų peri­ferinių sąnarių artritu ar periferiniu entezitu. Pe­riferinis artritas, entezitas ar daktilitas gali būti vyraujantys klinikiniai spondiloartrito simpto­mai su mažai ar visiškai įtrauktais ašiniais są­nariais. ASAS neseniai suformulavo kriterijus, kurie leidžia atskirti periferinį spondiloartritą nuo periferinio artrito ir periferinio spondiloar­trito formų (6).

Ekstraartikulinis pasireiškimas

30–40 proc. pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, pasireiškia ūminis uveitas (36). Ti­pinis priepuolis yra ūmus, vienpusis, su inten­syvia hiperemija, skausmu, šviesos baime ir re­gos sutrikimu. Daugiau nei 10 proc. sergančių­jų ankiloziniu spondilitu pasireiškia psoriazė, o 5–10 proc. – uždegiminė žarnyno liga (Crohno liga pasireiškia dažniau nei opinis kolitas). Tei­giamas HLA-B27 dažniau nustatomas sergantie­siems ankiloziniu spondilitu su uveitu nei pacien­tams, kuriems ankilozinis spondilitas pasireiškia su psoriaze ar uždegimine žarnyno liga. Maždaug pusei pacientų, sergančių aksialiniu spondiloar­tritu, žarnos ar distalinės klubinės žarnos dalies bioptatuose randami mikroskopiniai uždegimi­niai pažeidimai (37).

Sergant ankiloziniu spondilitu, dažnai pasireiš­kia stuburo ir periferinių kaulų osteoporozė (38). 10 proc. šių pacientų, kuriems yra stuburo rigidiš­kumas, sukeltas sindesmofitų formavimosi ir os­teoporozės, pasireiškia stuburo lūžiai, didinantys nugaros smegenų pažeidimo riziką (38). Pacien­tams, sergantiems ankiloziniu spondilitu, pasireiš­kus staigiems kaklo ar nugaros skausmams, reikė­tų ieškoti galimo lūžio, net jei anamnezėje nėra traumos, atlikti kompiuterinės tomografijos tyri­mą (KT). Kaulinės masės netekimas dėl uždegi­minių procesų yra pastebėtas pacientams, sergan­tiems neradiografiniu ašiniu spondiloartritu (39).

Struktūrinė žala

Skeleto pažeidimas sergant ašiniu spondiloartri­tu išsivysto dėl kaulų destrukcijos ir pakitusio kau­lų formavimosi. Osteoproliferacija pasireiškia sin­desmofitų formavimusi ir augimu, o tai ir sukelia struktūrinius pažeidimus, charakterizuojančius šią ligą (67). Sindesmofitų progresavimas labai varijuo­ja, tačiau sunkiais ašinio spondiloartrito atvejais jie gali lemti visišką ašinių skeleto sąnarių ar net peri­ferinių sąnarių sintezę.

Gydymas

Ašinio spondiloartrito gydymo tikslas yra su­mažinti simptomus, pagerinti ir išlaikyti stubu­ro judrumą bei išlaikyti normalią laikyseną, su­mažinti funkcinį ribotumą, išlaikyti darbingu­mą ir sumažinti su liga susijusių komplikacijų skaičių. Gydymo gairės buvo sudarytos Europos (69), JAV (70), Kanados (71) specialistų grupių. Kiekvienos iš šių gairių yra paremtos literatūros apžvalga, jose yra esminių panašumų. Nepaisant to, ar spondiloartritas yra aktyvus ar ne, pacien­tams patariama laikytis aktyvios mankštos pro­gramos, kuri gali padėti išlaikyti laikyseną ir pa­gerinti judėjimą. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant selektyvius ciklooksigenazės 2 inhibito­rius, yra pirmo pasirinkimo vaistai gydant skaus­mą ir sąstingį. Nuolatinis NVNU vartojimas reko­menduojamas aktyviai, simptominei ligai gydy­ti, tačiau svarbu parinkti tinkamą dozę. Atliktos metaanalizės duomenimis, atsakas į TNF inhibi­torius buvo vienodas pacientų, sergančių ašiniu spondiloartritu ir ankiloziniu spondilitu, grupėse (72). Svarbu paminėti, kad TNF inhibitoriai gali būti skiriami vaikams ir paaugliams, sergantiems ašiniu spondiloartritu (74).

Aktyvi infekcija, didelė infekcijos rizika, pa­žengęs širdies nepakankamumas, vilkligė, išsėti­nė sklerozė ir vėžys yra gydymo TNF inhibitoriai kontraindikacijos. Taip pat pacientai prieš gydy­mą turi būti ištirti dėl latentinės ar aktyvios tu­berkuliozės. Jei sergama bet kuria tuberkuliozės forma, antituberkuliozinis gydymas turi būti pra­dėtas prieš skiriant TNF inhibitorius. Hepatito B viruso (HBV) nešiotojai turi būti gydomi profi­laktiškai, o pacientai, turintys šerdinius HBV an­tigenus, turi būti stebimi dėl galimos hepatito re­aktyvacijos. TNF inhibitorius atsargiai turėtų var­toti nėščiosios (75).

Pacientams, kuriems diagnozuotos kryžmeni­nių klubų sąnarių infekcijos, vieno ar dviejų pe­riferinių sąnarių infekcijos ar entezitas, gali būti skiriamos vietinės gliukokortikoidų injekcijos. Tiesa, reikia vengti perisausgyslinių Achilo, gir­nelės ar kvadricepso sausgyslių injekcijų dėl ga­limų sausgyslių plyšimų.

Ilgalaikis sisteminių gliukokortikoidų vartoji­mas yra kontraindikuotinas, nes padidina slanks­telių osteoporozės riziką. Tiesa, jis neišvengiamas pacientams, sergantiems sunkiu uveitu ar uždegi­mine žarnyno liga. Sulfasalazinas tinkamas vartoti pacientams, sergantiems periferiniu artritu. Esa­ma įrodymų, kad metotreksatas yra naudingas pa­cientams, sergantiems ankiloziniu spondilitu, net derinamas su TNF inhibitoriais. Pacientams, ser­gantiems ankiloziniu spondilitu, jokio efektyvu­mo nebuvo stebėta gydant abaceptu (vaistu, ku­ris inhibuoja T ląstelių kostimuliaciją), anakinra (vaistu, blokuojančiu interleukiną-1) ir dviem in­terleukino-6 agentais. Tačiau kol kas nėra aišku, ar gydymui tinkamas anti-CD20 monoklononis antikūnas rituksimabas.

Neseniai atliktame tyrime nustatyta, kad se­cukinumabas (monokloninis interleukino-17A antikūnas) gali padėti efektyviai sumažinti anki­lozinio spondilito simptomus (76). Šį vaistą JAV maisto ir vaistų administracija (angl. Food and Drugs Administration) neseniai patvirtino anki­loziniam spondilitui gydyti. Mažas 2 stadijos ty­rimas įrodė ustekinumabo, interleukino-12 ir in­terleukino-23 efektyvumą. Kitų medikamentų, veikiančių interleukino-23–interleukino-17 ke­lią, efektyvumas dar analizuojamas klinikiniuo­se tyrimuose (42).

Apibendrinimas

Norint diagnozuoti ašinį spondiloartritą ir iš­vengti diagnostikos klaidų, svarbu išlaikyti kli­nikinį įžvalgumą. Nėra nė vieno klinikinio simp­tomo, laboratorinio ar vaizdinimo tyrimo, kuris būtų būtinas ar kurio užtektų diagnozei patvirtin­ti. Jaunus pacientus, kuriuos mėnesį ar daugiau vargina lėtinis nugaros skausmas, reikia nukreip­ti konsultuotis su reumatologu. MRT yra būtinas ankstyvajai diagnostikai, tačiau reikia nepamirš­ti, kad jį atliekant svarbu laikytis protokolo, taip pat svarbus gydytojo ir radiologo bendradarbia­vimas, MRT interpretuojančio specialisto patirtis, kad būtų pasiektas šio tyrimo jautrumas ir speci­fiškumas. Ašinio spondiloartrito diagnozė turėti būti apsvarstoma ir tuomet, kai diferencijuojamos galimos krūtinės skausmo priežastys. TNF inhi­bitoriai yra pagrindiniai vaistai pacientams, ku­riems NVNU efektas yra per menkas arba jie yra kontraindikuotini. Gydymas medikamentais, vei­kiančiais interleukino-23–interleukino-17 kelią, yra daug žadantis, tačiau jo vieta gydant spondi­loartritą kol kas dar išlieka santykinė.

„Internistas“, Nr.3, 2017m.

Rašyti komentarą

Captcha
s