2019 metų EULAR skiepijimų rekomendacijos reumatinėmis uždegiminėmis ligomis sergantiems pacientams

Justina Rauluševičiūtė
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

Parengta pagal Furer V, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Annals of the Rheumatic Diseases 2020;79:39-52.

Įvadas
Pacientai, sergantys autoimuninėmis uždegiminėmis reumatinėmis ligomis (AURL), dažniau serga infekcinėmis ligomis dėl organizme sukelto autoimuninio proceso padarinių, jį lydinčių gretutinių ligų, imunitetą slopinančio (imunosupresinio) gydymo (1–7). AURL gydymo tikslas yra pasiekti neaktyvią ligos būseną, t. y. remisiją, o tam dažnai naudojami stiprūs imuninę sistemą slopinantys medikamentai, todėl infekcijų prevencija yra svarbus AURL sergančių pacientų gydymo aspektas.
AURL sergančių pacientų skiepijimas potencialiai sumažina hospitalizacijų skaičių dėl infekcijos, priėmimo skyriaus vizitų skaičių ir sunkios invazinės infekcijos tikimybę (8). Nepaisant to, gydytojai specialistai ir pirminės sveikatos priežiūros gydytojai tokius pacientus skiepytis siunčia retai (9–10). Siekiant padidinti skiepijimo mastą šioje pacientų grupėje, svarbu atkreipti dėmesį į 2019 Europos lygos prieš reumatą (angl. European League against Rheumatism – EULAR) parengtas atnaujintas skiepijimų rekomendacijas AURL sergantiems pacientams. Šių rekomendacijų darbo grupę sudarė 21 specialistas, tarp kurių buvo reumatologų, imunologų, infektologų ir pacientų atstovų.

Sąvokos
Straipsnyje vartotos sąvokos pateiktos 1 lentelėje.
1 lentelė. Autoimuninių uždegiminių ligų, imunosupresinių medikamentų ir gyvųjų atenuotų ir inaktyvintų vakcinų grupei priklausančios sąvokos

LMM – ligą modifikuojantys medikamentai, ANCA – antineutrofiliniai citoplazminiai antikūnai.
*Imunitetą slopinantis gydymas (imunosupresinė terapija) – gliukokortikoidų vartojimas ≥2 savaites, vartojant dozes, atitinkančias 20 mg/d. ar 2 mg/kg prednizolono dozę; metotreksato vartojimas ≥0,4 mg/kg per savaitę; azatioprino ≥3,0 mg/kg/d. ar 6-merkaptopurino ≥1,5 mg/kg/d.. Vartojant šiuos medikamentus mažesnėmis, nei nurodyta, dozėmis, imunosupresija laikoma žemo lygmens. Biologiniai ir sintetiniai ligą modifikuojantys medikamentai taip pat priskiriami imunosupresiniam gydymui.

Principai
EULAR darbo grupė išgrynino 6 universalius skiepijimų principus pacientams, sergantiems AURL:
•    Paciento, sergančio AURL, skiepijimo statusą ir indikacijas tolesniam skiepijimui reumatologų komanda turi įvertinti kasmet.
2011 metų gairėse paminėta, kad skiepijimo statusas turėtų būti įvertintas prieš pradedant gydymą, tačiau neapibrėžti nei specialistai, kurie turėtų tai atlikti, nei pakartotinis vertinimas. 2019 metų rekomendacijose akcentuojamas kasmetis AURL sergančių pacientų skiepijimo statuso vertinimas, kurį atlieka gydantis reumatologas, nes jis detaliai žino paciento būklės dinamiką ir gydymo eigą. Kasmetis vertinimas būtinas atliekamas po paskiepijimo ir stebint nepageidaujamus reiškinius. Visa informacija perduodama paciento šeimos gydytojui.
•    Individualizuotą skiepijimo programą pacientui turi paaiškinti reumatologų komanda ir pirminės sveikatos priežiūros specialistai, taip dalijantis sprendimų priėmimo atsakomybe tarp paciento, reumatologo ir šeimos gydytojo.
Šis naujas principas, stipriai palaikomas pacientų atstovų, skatina ne tik sprendimų priėmimo atsakomybės pasidalijimą, bet ir leidžia nustatyti kliūtis skiepyti (pvz., paciento nerimas ar žinių apie skiepus, jų nepageidaujamus reiškinius stoka). Suteikus mokslu pagrįstą informaciją apie skiepų naudą ir galimą žalą, pacientas gali sutikti su skiepijimų programa. Apklausos metu atskleista, kad tie pacientai, kuriems sveikatos specialistai suteikė papildomų žinių apie skiepus, geriau laikėsi skiepijimų plano (11, 12). Reumatologų komandos komunikacija su pirminės sveikatos priežiūros specialistais šiuo aspektu yra itin svarbi, nes didelė dalis skiepijimų atliekama pirminėje sveikatos priežiūros grandyje (13).
•    Pacientams, sergantiems AURL, skiepai turėtų būti atliekami esant neaktyviai reumatinei ligai (remisijos periodu).
Ištyrus sistemine raudonąja vilklige (SRV) sergančius pacientus, kurie buvo paskiepyti nuo H1N1 gripo, pastebėta, kad aktyvia SRV sergančių pacientų kraujyje serokonversija (laikas, per kurį pasigamina specifiniai antikūnai prieš antigeną) buvo gerokai ilgesnė, nei neaktyvia SRV sergančiųjų kraujyje (14). Kitame tyrime, ištyrus 340 reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, nustatyta, kad didesnis ligos aktyvumas neužkirto kelio imuniniam atsakui į H1N1 skiepą (15). Atsižvelgiant į tai, kad neturima daug informacijos apie skiepų tinkamumą aktyvios AURL metu, rekomenduojama AURL sergančius pacientus skiepyti tada, kai liga neaktyvi.
•    Pacientai turėtų būti skiepijami prieš planuojamą imuninę sistemą slopinantį gydymą, ypač prieš B limfocitus eikvojančią terapiją (angl. B cell depleting therapy).
Gydymas rituksimabu sumažina humoralinio imuniteto atsaką į skiepus nuo gripo ir pneumokokinės  infekcijos pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, spondiloartropatijomis ir SRV (16–18). Kiti ligos eigą modifikuojantys medikamentai imuninį atsaką į skiepus veikia įvairiai, dažniausiai pasiekiamas patenkinamas atsakas. Svarbu pabrėžti, kad šis principas neskatina atidėti ligą modifikuojančio gydymo. Būtinas imuninę sistemą slopinantis gydymas išlieka prioritetinis, o ankstyvas AURL sergančių pacientų skiepijimas turėtų būti atliekamas tik tuomet, kai galimas laiko langas: 6 mėnesiai po ir 4 savaitės iki kito B limfocitus eikvojančio gydymo kurso. Tais atvejais, kai laiko langas neįmanomas, galima skiepyti pacientus ir gydymo metu, tačiau reikėtų nepamiršti, kad atsakas į skiepą gali būti silpnas.
•    Negyvosiomis vakcinomis galima skiepyti AURL sergančius pacientus, vartojančius gliukokortikoidus, ar ligos eigą modifikuojančio gydymo metu.
Moksliniuose tyrimuose įrodyta, kad AURL sergantiems pacientams, vartojantiems imuninę sistemą slopinantį gydymą, imuninis atsakas į negyvąsias vakcinas buvo pakankamas, o nepageidaujami reiškiniai – reti. Dėl šios priežasties AURL sergančius pacientus gydymo metu galima skiepyti nuo gripo, pneumokokinės infekcijos, stabligės, hepatito B, hepatito A ir žmogaus papilomos viruso.
•    Gyvosios atenuotos vakcinos skyrimas AURL sergantiems pacientams turi būti apsvarstomas itin kruopščiai.
Gyvosios atenuotos vakcinos yra vengtinos AURL sergantiems pacientams, gaunantiems imunosupresinį gydymą, nes vakcinose yra susilpnintų mikroorganizmų, kurie teoriškai galėtų sukelti infekciją. Remiantis ekspertų nuomone, gyvosiomis vakcinomis AURL sergantys pacientai galėtų būti skiepijami 4 savaites iki gydymo pradžios. Išimtimis laikomos vakcinos nuo tymų, parotito, raudonukės ir Herpes zooster, nes moksliniais tyrimais nustatyta, kad paskiepijus šiomis vakcinomis AURL sergančius pacientus, gydomus imuninę sistemą slopinančiais medikamentais, gautas pakankamas imuninis atsakas į skiepą, o vakcinoje esančių atenuotų mikroorganizmų sukeltos infekcijos neregistruotos (19–23).

Rekomendacijos
•    Skiepytis nuo gripo reikėtų rekomenduoti daugumai AURL sergančių pacientų.
Palyginti su bendrajai žmonių populiacijai priklausančiais asmenimis, AURL sergantys pacientai turi didesnę riziką sirgti gripu (24–26). Nors šiuo metu trūksta mokslinių įrodymų, pagrindžiančių universalų AURL sergančių pacientų skiepijimą nuo gripo, pacientams, ypač gydomiems imunosupresiniais medikamentais, skiepytis nuo jo yra labiau naudinga, nei žalinga (27–29).
Pastebėta, kad sezoninė trivalentė vakcina nuo gripo, susirgus gripu, sumažina bakterinių komplikacijų dažnį, hospitalizacijų dažnį ir mirtingumą nuo gripo / bakterinės pneumonijos AURL sergančiųjų populiacijoje (30–33). Pakankamas vakcinos nuo gripo imunogeniškumas (gebėjimas sukelti imuninį atsaką į organizmą, patekus svetimai medžiagai – antigenui) stebėtas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, SRV, ANCA asocijuotais vaskulitais, sistemine skleroze, psoriaziniu artritu, ir tiems, kurie buvo gydomi ligą modifikuojančiais medikamentais (išskyrus rituksimabą) (29, 34–37). Kituose tyrimuose nustatyta, kad skiepijant monovalente vakcina nuo gripo AURL sergančius pacientus, gydomus imunosupresiniais vaistais, jos imunogeniškumas yra sumažėjęs, tačiau pakankama apsauginių antikūnų koncentracija kraujyje yra pasiekiama (14, 15, 29, 38, 39), išskyrus vartojantiesiems rituksimabą ar abataceptą (17, 40, 41). Antroji sustiprinančioji skiepo dozė padidina vakcinos imunogeniškumą ir lemia ekvivalentiškas sveikiems paskiepytiems asmenims protekcinių antikūnų koncentracijas kraujyje (38, 17, 42).
Nepageidaujamų trivalenčių ar monovalenčių vakcinų nuo gripo reakcijų dažnis AURL sergantiems pacientams yra toks pats, kaip ir bendrojoje populiacijoje, tačiau trūksta mokslinių tyrimų, nagrinėjančių vakcinos saugumą AURL sergantiems pacientams (27, 35–37, 43, 44). Skiepijant trivalente ir monovalente vakcina kartu, pastebėti dažnesni lengvi nepageidaujami reiškiniai į vakciną, palyginti su bendrąja populiacija (14, 15, 38–40).
Remiantis duomenimis, kad rizika sirgti gripu ir numirti nuo gripo komplikacijų AURL sergančiųjų grupėje yra didesnė. Mokslinių tyrimų duomenimis, patvirtinančiais gripo susirgimų skaičių sumažėjimą tarp skiepytų nuo gripo AURL sergančių pacientų, rekomenduojama daugumą (atsižvelgiant į kitus rizikos veiksnius) AURL sergančių pacientų skiepyti nuo gripo.
•    Skiepytis nuo pneumokokinės infekcijos rekomenduojama daugumai AURL sergančių pacientų.
Rizika sirgti kvėpavimo sistemos infekcinėmis ligomis AURL sergančių pacientų grupėje yra didelėa. Mokslinio tyrimo metu stebėta, kad pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu, dažniausiai buvo hospitalizuojami dėl plaučių uždegimo (37 proc.) (45). Kitame tyrime nustatyta, kad reumatoidinis artritas ir SRV yra papildomi rizikos veiksniai sirgti pneumonija (46). Invazinės pneumokokinės infekcijos dažnis SRV sergantiems pacientams buvo 13 kartų didesnis, palyginti su bendrąja populiacija (47).
Šiuo metu galimos 2 vakcinos nuo pneumokokinės infekcijos – konjuguota (PCV13) ir polisacharidinė (PPSV23). Vienų tyrimų duomenimis, PPSV23 efektyvumas reumatoidiniu artritu sergančių pacientų grupėje prilygsta placebui (48), tačiau kituose retrospektyviuosiuose tyrimuose nustatyta, kad neskiepytiems reumatoidiniu artritu sergantiems asmenims rizika sirgti pneumonija yra 9,7 proc. didesnė (49). PPSV23 pakankamas imunogeniškumas ir saugumas patvirtintas tiriant pacientus, sergančius reumatoidiniu artritu, SRV, spondiloartropatijomis (35, 50–52). Ilgalaikis PPSV23 imunogeniškumas tirtas 2 grupėse: reumatoidiniu artritu sergančių asmenų, gydomų metotreksatu ir gydomų biologine terapija (49, 53). Abiejose grupėse aptikta protekcinių antikūnų praėjus net 7 metams po skiepijimo. PCV13 imunogeniškumas ir saugumas tirtas nedidelėse reumatoidiniu artritu sergančių pacientų grupėse, kur nustatytas pakankamas humoralinis atsakas į skiepą (54), kuris buvo kiek sumažintas vartojantiems metotreksatą (55), sergantiems SRV ar vaskulitais (56, 57).
Moksliniuose tyrimuose, atliktuose su reumatoidiniu artritu sergančiais bei žmogaus imunodeficito virusu užsikrėtusiais asmenimis, pastebėtas imuninio atsako padidėjimas tuomet, kai šie asmenys buvo skiepijami abiem vakcinomis (58–60). Atsitiktinės atrankos moksliniame tyrime reumatoidiniu artritu sergantys pacientai buvo skiepijami PCV13 vakcina, o po 16–24 savaičių – PPSV23 vakcina. Adekvatus imuninis atsakas nustatytas 87 proc. pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, ir 94 proc. ligą modifikuojantį gydymą gaunančių asmenų, o atsakas buvo reikšmingai mažesnis pacientams, gydomiems rituksimabu. Pirma paskiepijus PPSV23 vakcina, tokio paties atsako nepasiekta (61). Siekiant surinkti papildomų mokslinių duomenų, reikalingi tolesni ilgalaikio humoralinio atsako vertinimo tyrimai AURL sergantiems pacientams.
•    AURL sergantys pacientai vakcina nuo stabligės turi būti skiepijami pagal rekomendacijas, skirtas bendrajai populiacijai. Pasyvi imunizacija turėtų būti svarstoma pacientams, gaunantiems B limfocitus eikvojantį gydymą.
Reumatoidiniu artritu ir SRV sergančių pacientų grupėje vakcinos nuo stabligės imunogeniškumas buvo pakankamas, bet mažesnis nei kontrolinėje grupėje (62–64). Tokie patys rezultatai gauti ištyrus reumatoidiniu artritu sergančius pacientus, kurie buvo gydyti imunosupresiniais medikamentais, įskaitant rituksimabą (65, 66). Gydymas belimumabu nesumažino SRV sergančių pacientų antikūnų titrų, jei jie prieš tai buvo skiepyti (67). Trūksta duomenų, kaip susidariusių apsauginių antikūnų nuo stabligės kiekį veikia B limfocitus eikvojantis gydymas. Remiantis B limfocitus eikvojančio gydymo poveikiais paskiepijus kitomis vakcinomis, pastebėta, kad apsauginių antikūnų titras labai sumažėja. Todėl pasyvi imunizacija vakcina nuo stabligės turėtų būti rekomenduojama pacientams, gydomiems B limfocitus eikvojančiais medikamentais (tokiais kaip rituksimabas, belimumabas).
•    Vakcinos nuo hepatito A ir B turėtų būti skiriamos AURL sergantiems pacientams, priklausantiems padidėjusios rizikos grupėms.
Pacientai, sergantys AURL bei priklausantys didesnei rizikos grupei užsikrėsti hepatitu A, turėtų būti skiepijami vakcina nuo hepatito A. Šiems pacientams priklauso keliaujantys į endemines zonas ir tie, kurių serume neaptinkami anti-HAV antikūnai. Pastebėta, kad viena skiepo nuo hepatito A dozė nėra pakankamai imunogeniška reumatoidiniu artritu sergantiems ar gydomiems imunitetą slopinančiais medikamentais pacientams (68, 69), todėl antroji dozė turėtų būti skirta praėjus 6 mėnesiams, po kurios reikėtų kartoti anti-HAV titrų kiekio tyrimą.
Vakcina nuo hepatito B turėtų būti skirta didelės rizikos grupėms: HBV seronegatyviems pacientams, keliaujantiems į endemines zonas bei kontaktuojantiems su galimai hepatitu B infekuotais asmenimis (medicinos personalas, hepatitu B sergančio asmens lytiniai partneriai, intraveninių narkotikų vartotojai, kt.).
•    Skiepyti vakcina nuo Herpes zooster galima didelei rizikos grupei priklausančius AURL sergančius pacientus.
AURL sergantys pacientai priklauso didesnės rizikos grupei sirgti Herpes zooster infekcija (ypač sergantys SRV, uždegiminiais miozitais) (70). Retrospektyvinio tyrimo duomenimis, gyvoji atenuota vakcina nuo Herpes zooster labai sumažino šia infekcija sergančių asmenų skaičių per 2 metus nuo skiepijimo (tarp AURL sergančių vyresnio amžiaus asmenų). Šis efektas stebėtas neatsižvelgiant į gaunamą imunosupresinį gydymą. Vakcinos apsauga autoimuninėmis ligoms sergantiems pacientams tęsėsi bent 5 metus po skiepo (23). Gyvoji atenuota vakcina nuo Herpes zooster yra ne tik imunogeniška, bet ir saugi AURL sergantiems pacientams (71). Rekomenduojama šia vakcina skiepyti 4 savaites prieš planuojamą ligos eigą modifikuojantį gydymą (72).
Naujoji negyvoji rekombinantinė vakcina nuo Herpes zooster (Shingrix) registruota Europoje 2018 metais. Ja reikėtų skiepyti vyresnius nei 50 metų asmenis bei imuninę sistemą slopinantį gydymą gaunančius pacientus. Vakcina skiriama 2 intraraumeninėmis dozėmis, tarp kurių turi būti 2–6 mėnesių pertrauka. Moksliniuose tyrimuose įrodytas šios vakcinos saugumas bei didesnis efektyvumas, palyginti su gyvąja atenuota vakcina, vyresnio amžiaus žmonėms, tačiau jos saugumas ir efektyvumas netirtas su AURL sergančiais pacientais.
•    Vengti AURL sergančius pacientus skiepyti vakcina nuo geltonosios karštinės.
Vakcina nuo geltonosios karštinės yra gyvoji atenuota, imunoprotekcijai sukelti pakanka vienos dozės. Po vakcinacijos kraujyje vyrauja mažo laipsnio viremija, o po 4–7 dienų pradeda gamintis imunoglobulino M antikūnai, galintys cirkuliuoti kraujyje kelerius metus. Vakcina rekomenduojama keliaujantiesiems į endemines geltonosios karštinės zonas (73).
Ištyrus 34 Prancūzijos keliautojus, sergančius autoimuninėmis ligomis ir gydomus gliukokortikoidais, pirmą kartą skiepijamus nuo geltonosios karštinės, pastebėta, kad adekvatus imunitetas susidaro ir išlieka apie 6 mėnesius po skiepijimo, tačiau tyrime registruotos dažnos lengvo ir vidutinio laipsnio nepageidaujamos reakcijos į vakciną (74).
Nerekomenduojama AURL sergančius pacientus, gydomus imunosupresiniais medikamentais, skiepyti nuo geltonosios karštinės dėl galimo susirgimo geltonąja karštine. Tiems, kurie ruošiasi keliauti į endemines zonas, rekomenduojama atidėti imunitetą slopinančio gydymo pradžią (atsižvelgiant į klinikinę būklę ir ligos aktyvumą), taip sudarant sąlygas saugiam skiepijimui. Taip pat galima ištirti antikūnų titrą pacientams, anksčiau skiepytiems nuo geltonosios karštinės.
•    AURL sergantys pacientai, ypač sergantys SRV, turėtų būti skiepijami nuo žmogaus papilomos viruso (ŽPV).
Pagrindinė šios rekomendacijos priežastis – ŽPV epidemiologiniai duomenys AURL sergantiems pacientams surinkti tiriant SRV sergančias moteris (75–77). Ši grupė turi padidėjusią riziką užsikrėsti ŽPV, įskaitant ir didelės rizikos serotipus, sukeliančius gimdos kaklelio ląstelių displaziją (76, 77). Duomenų apie skiepo saugumą ir efektyvumą AURL sergantiems pacientams trūksta, tačiau daugiau jų pateikiama kalbant apie sergančius SRV pacientus. Vakcinos imunogeniškumas buvo panašus tiek sergančių SRV, tiek kontrolinėje grupėse (78). Yra aprašytų atvejų, kad autoimuninė liga išsivystė po skiepijimo nuo ŽPV, tačiau didelės apimties moksliniais tyrimais įrodyta, kad keturvalentė vakcina yra saugi ir nėra susijusi su naujai išsivysčiusiomis autoimuninėmis ligomis moterims ir mergaitėms, kurioms prieš skiepijimą buvo diagnozuota AURL (79–82).
•    Sveiką imuninę sistemą turintys AURL sergančio asmens šeimos nariai turėtų būti raginami skiepytis vadovaujantis bendrajai populiacijai taikomomis skiepijimo rekomendacijomis, išskyrus peroralinę vakciną nuo poliomielito.
Ši rekomendacija pagrįsta ekspertų nuomone ir Amerikos infekcinių ligų draugijos (angl. Infectious Diseases Society of America) gairėmis (83). Imunokompetentiški individai, gyvenantys kartu su imuninę sistemą slopinantį gydymą gaunančiais žmonėmis, turėtų būti paskiepyti tiek inaktyvintomis vakcinomis, tiek gyvosiomis atenuotomis, išskyrus peroralinę vakciną nuo poliomielito (dėl rizikos užkrėsti kartu gyvenančius asmenis). Stiprų imunosupresinį gydymą gaunantys pacientai turėtų vengti kontakto su žmonėmis, kuriems beria odą pasiskiepijus nuo vėjaraupių ar Herpes zooster. AURL sergantiems rekomenduojama vengti keisti vystyklus naujagimiams, skiepytiems vakcina nuo rotaviruso, vakcina bent 4 savaites po skiepo (83).
•    Naujagimiai, gimę motinoms, kurioms antroje nėštumo pusėje buvo skirta biologinė terapija, neturėtų būti skiepijami gyvosiomis atenuotomis vakcinomis.
Kadangi imunoglobulinas G įveikia placentos barjerą trečiame trimestre, anti-TNF medikamentai (išskyrus certolizumabą) aptinkami naujagimio kraujyje net praėjus 6 mėnesiams po gimimo (84). Yra aprašytas atvejis, kai naujagimis susirgo diseminuota tuberkulioze po BCG (Bacilus Calmette-Guerin) vakcinos (85). Remiantis šiais duomenimis, gyvosios atenuotos vakcinos neturėtų būti skiriamos naujagimiams, kurių motinos buvo gydytos anti-TNF medikamentais antroje nėštumo pusėje (86). Tokius naujagimius galima skiepyti negyvosiomis vakcinomis, o gyvosiomis atenuotomis – tik praėjus 6 mėnesiams po gimimo (87). Gyvosiomis atenuotomis vakcinomis gali būti skiepijami naujagimiai, kurių motinos gavo ligą modifikuojantį gydymą iki 22 nėštumo savaitės (87). Jei yra galimybė, rekomenduojama ištirti motinai skirto medikamento kiekį naujagimio serume, o tuomet svarstyti galimybę skiepyti gyvąja atenuota vakcina (87).

Išvados
2019 metais atnaujintose EULAR skiepijimų rekomendacijose AURL sergantiems pacientams pabrėžiama, kad daugėja mokslu pagrįstų duomenų apie vakcinų efektyvumą bei saugumą šiai pacientų grupei. Skirtingų sričių specialistų bendradarbiavimas su reumatologais gali ne tik padidinti skiepijimų mastą, sumažinti pacientų baimę, kylančią dėl žinių stokos, tačiau ir padaryti jį saugesnį planuojant skiepų laiką ir renkantis tinkamiausias vakcinas AURL sergantiems asmenims.

Leidinys "Internistas" Nr. 4   2020 m.

LITERATŪRA
1.    Weaver A, Troum O, Hooper M, et al. Rheumatoid arthritis disease activity and disability affect the risk of serious infection events in radius 1. J Rheumatol 2013;40:1275–81.doi:10.3899/jrheum.121288.
2.    Danza A, Ruiz-Irastorza G. Infection risk in systemic lupus erythematosus patients: susceptibility factors and preventive strategies. Lupus 2013;22:1286–94.
3.    Listing J, Gerhold K, Zink A. The risk of infections associated with rheumatoid arthritis, with its comorbidity and treatment. Rheumatology 2013;52:53–61.
4.    Au K, Reed G, Curtis JR, et al. High disease activity is associated with an increased risk of infection in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:785–91.
5.    Galicia-Hernández G, et al. Sustained moderate-to-high disease activity and higher Charlson score are predictors of incidental serious infection events in RA patients treated with conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs: a cohort study in the treat-to-target era. Clin Exp Rheumatol 2016;34:261–9.
6.    Ramiro S, et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review Informing the 2016 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:1101–36.
7.    Germano V, et al. Infection risk in rheumatoid arthritis and spondyloarthropathy patients under treatment with DMARDs, corticosteroids and TNF-α antagonists. J Transl Med 2014;12:77.
8.    Fernandez-Martinez S, et al. Effectiveness of a systematic vaccination program in patients with autoimmune inflammatory disease treated with anti-TNF alpha drugs. Expert Opin Biol Ther 2016;16:1317–22.
9.    Ng B, McBain L, Grainger R. Rheumatologists fail to advise people with RA to get immunised, which matters if you are under 65: an audit in a new Zealand rheumatology service. N Z Med J 2016;129:72–8.
10.    Lawson EF, et al. Reasons for failure to receive pneumococcal and influenza vaccinations among immunosuppressed patients with systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 2015;44:666–71.
11.    Nguyen M, et al. Factors associated with influenza and pneumococcal vaccine uptake among rheumatoid arthritis patients in Denmark invited to participate in a pneumococcal vaccine trial (Immunovax_RA). Scand J Rheumatol 2017;46:446–53.
12.    Loubet P, Kernéis S, Groh M, et al. Attitude, knowledge and factors associated with influenza and pneumococcal vaccine uptake in a large cohort of patients with secondary immune deficiency. Vaccine 2015;33:3703–8.
13.    Subesinghe S, et al. A large two-centre study in to rates of influenza and pneumococcal vaccination and infection burden in rheumatoid arthritis in the UK. BMC Musculoskelet Disord 2016;17:322.doi:10.
14.    Campos LMA, et al . High disease activity: an independent factor for reduced immunogenicity of the pandemic influenza A vaccine in patients with juvenile systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res 2013;65:1121–7.
15.    Ribeiro ACM, et al. Reduced seroprotection after pandemic H1N1 influenza adjuvant-free vaccination in patients with rheumatoid arthritis: implications for clinical practice. Ann Rheum Dis 2011;70:2144–7.
16.    Bingham CO, et al. Immunization responses in rheumatoid arthritis patients treated with rituximab: results from a controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2010;62:64–74.
17.    Kapetanovic MC, et al. Impact of anti-rheumatic treatment on immunogenicity of pandemic H1N1 influenza vaccine in patients with arthritis. Arthritis Res Ther 2014;16.
18.    Albert D, et al. Variability in the biological response to anti-CD20 B cell depletion in systemic lupus erythaematosus. Ann Rheum Dis 2008;67:1724–31.
19.    Heijstek MW, et al. Differences in persistence of measles, mumps, rubella, diphtheria and tetanus antibodies between children with rheumatic disease and healthy controls: a retrospective cross-sectional study. Ann Rheum Dis 2012;71:948–54.
20.    Miyamoto M, Ono E, Barbosa C, et al. Vaccine antibodies and T- and B-cell interaction in juvenile systemic lupus erythematosus. Lupus 2011;20:736–44.
21.    Borte S, et al. Efficacy of measles, mumps and rubella revaccination in children with juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate and etanercept. Rheumatology 2009;48:144–8.
22.    Heijstek MW, et al. Effects of the live attenuated measles-mumps-rubella booster vaccination on disease activity in patients with juvenile idiopathic arthritis: a randomized trial. JAMA 2013;309:2449–56.
23.    Zhang J, Xie F, Delzell E, et al. Association between vaccination for herpes zoster and risk of herpes zoster infection among older patients with selected immune-mediated diseases. JAMA 2012;308:43–9.
24.    Dirven L, Huizinga TWJ, Allaart CF. Risk factors for reported influenza and influenza-like symptoms in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2012;41:359–65.
25.    Blumentals WA, et al. Rheumatoid arthritis and the incidence of influenza and influenza-related complications: a retrospective cohort study. BMC Musculoskelet Disord 2012;13:158.
26.    Carvalho LM, et al. Prospective surveillance study of acute respiratory infections, influenza-like illness and seasonal influenza vaccine in a cohort of juvenile idiopathic arthritis patients. Pediatr Rheumatol Online J 2013;11.
27.    Liao Z, Tang H, Xu X, et al. Immunogenicity and safety of influenza vaccination in systemic lupus erythematosus patients compared with healthy controls: a meta-analysis. PLoS One 2016;11:e0147856.
28.    Chen C-M, et al. Clinical effectiveness of influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis 2018;21:1246–53.
29.    Kostianovsky A, Charles P, Alves J-F, et al. Immunogenicity and safety of seasonal and 2009 pandemic A/H1N1 influenza vaccines for patients with autoimmune diseases: a prospective, monocentre trial on 199 patients. Clin Exp Rheumatol 2012;30(1 Suppl 70):S83–9.
30.    Nichol KL, Wuorenma J, von Sternberg T. Benefits of influenza vaccination for low-, intermediate-, and high-risk senior citizens. Arch Intern Med 1998;158:1769–76.
31.    Hak E, Nordin J, Wei F, et al. Influence of high-risk medical conditions on the effectiveness of influenza vaccination among elderly members of 3 large managed-care organizations. Clin Infect Dis 2002;35:370–7.
32.    Chang C-C, et al. Effects of annual influenza vaccination on morbidity and mortality in patients with systemic lupus erythematosus: a nationwide cohort study. Sci Rep 2016;6:37817.
33.    Kobashigawa T, et al. Vaccination against seasonal influenza is effective in Japanese patients with rheumatoid arthritis enrolled in a large observational cohort. Scand J Rheumatol 2013;42:445–50.
34.    Hua C, Barnetche T, Combe B, et al. Effect of methotrexate, anti-tumor necrosis factor α, and rituximab on the immune response to influenza and pneumococcal vaccines in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res 2014;66:1016–26.
35.    Kivitz AJ, et al. Vaccine responses in patients with rheumatoid arthritis treated with certolizumab pegol: results from a single-blind randomized phase IV trial. J Rheumatol 2014;41:648–57.
36.    van Assen S, et al. Humoral responses after influenza vaccination are severely reduced in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab. Arthritis Rheum 2010;62:75–81.
37.    Arad U, et al. The cellular immune response to influenza vaccination is preserved in rheumatoid arthritis patients treated with rituximab. Vaccine 2011;29:1643–8.
38.    Gabay C, et al. Impact of synthetic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs on antibody responses to the AS03-adjuvanted pandemic influenza vaccine: a prospective, open-label, parallel-cohort, single-center study. Arthritis Rheum 2011;63:1486–96.
39.    Milanetti F, et al. Safety and immunogenicity of co-administered MF59-adjuvanted 2009 pandemic and plain 2009-10 seasonal influenza vaccines in rheumatoid arthritis patients on biologicals. Clin Exp Immunol 2014;177:287–94.
40.    Adler S, et al. Protective effect of A/H1N1 vaccination in immune-mediated disease--a prospectively controlled vaccination study. Rheumatology 2012;51:695–700.
41.    Ribeiro AC, et al. Abatacept and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2013;65:476–80.
42.    Mathian A, Devilliers H, Krivine A, et al. Factors influencing the efficacy of two injections of a pandemic 2009 influenza A (H1N1) nonadjuvanted vaccine in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011;63:3502–11.
43.    Milanovic M, et al. Influenza vaccination in autoimmune rheumatic disease patients. Tohoku J Exp Med 2013;229:29–34.
44.    Kaine JL, et al. Immune responses following administration of influenza and pneumococcal vaccines to patients with rheumatoid arthritis receiving adalimumab. J Rheumatol 2007;34:272–9.
45.    Curtis JR, et al. Risk of hospitalized bacterial infections associated with biologic treatment among US veterans with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2014;66:990–7.
46.    Shea KM, et al. Rates of pneumococcal disease in adults with chronic medical conditions. Open Forum Infect Dis 2014;1.
47.    Luijten RKMAC, Cuppen BVJ, Bijlsma JWJ, et al. Serious infections in systemic lupus erythematosus with a focus on pneumococcal infections. Lupus 2014;23:1512–6.
48.    Izumi Y, et al. The 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis: a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Res Ther 2017;19.
49.    Coulson E, et al. Pneumococcal antibody levels after pneumovax in patients with rheumatoid arthritis on methotrexate. Ann Rheum Dis 2011;70:1289–91.
50.    Tsuru T, et al. Immune response to influenza vaccine and pneumococcal polysaccharide vaccine under IL-6 signal inhibition therapy with tocilizumab. Mod Rheumatol 2014;24:511–6
51.    Rezende RPV, et al. Immunogenicity of pneumococcal polysaccharide vaccine in adult systemic lupus erythematosus patients undergoing immunosuppressive treatment. Lupus 2016;25:1254–9.
52.    Fischer L, et al. Pneumococcal polysaccharide vaccination in adults undergoing immunosuppressive treatment for inflammatory diseases – a longitudinal study. Arthritis Res Ther 2015;17.
53.    Broyde A, et al. Longterm efficacy of an antipneumococcal polysaccharide vaccine among patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. J Rheumatol 2016;43:267–72.
54.    Rákóczi Éva, Perge B, Végh E, et al. Evaluation of the immunogenicity of the 13-valent conjugated pneumococcal vaccine in rheumatoid arthritis patients treated with etanercept. Joint Bone Spine 2016;83:675–9.
55.    Kapetanovic MC, et al. Methotrexate reduces vaccine-specific immunoglobulin levels but not numbers of circulating antibody-producing B cells in rheumatoid arthritis after vaccination with a conjugate pneumococcal vaccine. Vaccine 2017;35:903–8.
56.    Nagel J, et al. Treatment with belimumab in systemic lupus erythematosus does not impair antibody response to 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. Lupus 2017;26:1072–81.
57.    Nived P, et al. Immune response to pneumococcal conjugate vaccine in patients with systemic vasculitis receiving standard of care therapy. Vaccine 2017;35:3639–46.
58.    Greenberg RN, Gurtman A, Frenck RW, et al. Sequential administration of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in pneumococcal vaccine-naïve adults 60-64 years of age. Vaccine 2014;32:2364–74.
59.    Jackson LA, et al. Influence of initial vaccination with 13-valent pneumococcal conjugate vaccine or 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine on anti-pneumococcal responses following subsequent pneumococcal vaccination in adults 50 years and older. Vaccine 2013;31:3594–602.
60.    Lesprit P, et al. Immunological efficacy of a prime-boost pneumococcal vaccination in HIV-infected adults. AIDS 2007;21:2425–34.
61.    Nguyen MTT, Lindegaard H, Hendricks O, et al. Initial serological response after prime-boost pneumococcal vaccination in rheumatoid arthritis patients: results of a randomized controlled trial. J Rheumatol 2017;44:1794–803.
62.    Devey ME, Bleasdale K, Isenberg DA. Antibody affinity and IgG subclass of responses to tetanus toxoid in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Clin Exp Immunol 1987;68:562–9.
63.    Battafarano DF, et al. Antigen-Specific antibody responses in lupus patients following immunization. Arthritis Rheum 1998;41:1828–34.
64.    Kashef S, et al. Antigen-Specific antibody response in juvenile-onset SLE patients following routine immunization with tetanus toxoid. Iran J Immunol 2008;5:181–4
65.    Bingham CO, Rizzo W, Kivitz A, et al . Humoral immune response to vaccines in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab: results of a randomised controlled trial (VISARA). Ann Rheum Dis 2015;74:818–22.
66.    Bingham CO, et al. Baff inhibition does not significantly impair immunization responses in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2015;17.
67.    Chatham WW, et al. Effect of belimumab on vaccine antigen antibodies to influenza, pneumococcal, and tetanus vaccines in patients with systemic lupus erythematosus in the BLISS-76 trial. J Rheumatol 2012;39:1632–40.
68.    Askling HH, Rombo L, van Vollenhoven R, et al. Hepatitis a vaccine for immunosuppressed patients with rheumatoid arthritis: a prospective, open-label, multi-centre study. Travel Med Infect Dis 2014;12:134–42.
69.    van den Bijllaardt W, et al . Seroprotection after hepatitis A vaccination in patients with Drug‐Induced immunosuppression. J Travel Med 2013;20:278–82.
70.    Yun H, et al. Risk of herpes zoster in autoimmune and inflammatory diseases: implications for vaccination. Arthritis Rheumatol 2016;68:2328–37.
71.    Levin MJ, et al. Decline in varicella-zoster virus (VZV)-specific cell-mediated immunity with increasing age and boosting with a high-dose VZV vaccine. J Infect Dis 2003;188:1336–44.
72.    Winthrop KL, et al. The safety and immunogenicity of live zoster vaccination in patients with rheumatoid arthritis before starting tofacitinib: a randomized phase II trial. Arthritis Rheumatol 2017;69:1969–77.
73.    WHO. WHO position paper on vaccines and vaccination against yellow fever; 2013
74.    Staples JE, et al. Yellow fever vaccine: recommendations of the Advisory Committee on immunization practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2010;59:1–27.
75.    Klumb EM, et al. Are women with lupus at higher risk of HPV infection? Lupus 2010;19:1485–91.
76.    Lee Y-H, et al. Prevalence of human papilloma virus infections and cervical cytological abnormalities among Korean women with systemic lupus erythematosus. J Korean Med Sci 2010;25:1431–7.
77.    Lyrio LDC, et al. Prevalence of cervical human papillomavirus infection in women with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 2013;33:335–40.
78.    Mok CC, et al. Immunogenicity and safety of a quadrivalent human papillomavirus vaccine in patients with systemic lupus erythematosus: a case-control study. Ann Rheum Dis 2013;72:659–64.
79.    Akioka S. Bivalent HPV vaccine safety depending on subtypes of juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2014;73:e75.
80.    Grönlund O, et al. Incidence of new-onset autoimmune disease in girls and women with pre-existing autoimmune disease after quadrivalent human papillomavirus vaccination: a cohort study. J Intern Med 2016;280:618–26.
81.    Arnheim-Dahlström L, et al. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ 2013;347:f5906.
82.    Chao C, et al. Surveillance of autoimmune conditions following routine use of quadrivalent human papillomavirus vaccine. J Intern Med 2012;271:193–203.
83.    Rubin LG, et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis 2014;58:309–18.
84.    Julsgaard M, et al. Concentrations of Adalimumab and Infliximab in Mothers and Newborns, and Effects on Infection. Gastroenterology 2016;151:110–9.
85.    Cheent K, et al. Case report: fatal case of disseminated BCG infection in an infant born to a mother taking infliximab for Crohn's disease. J Crohns Colitis 2010;4:603–5.
86.    Mahadevan U, et al. Placental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:286–92. quiz e24.
87.    Götestam Skorpen C, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016;75:795–810.