Moksonidinas – daugiau nei tik veiksminga kraujospūdžio kontrolė
Įvadas
Hipertenzija, periferinių audinių atsparumas insulinui, sutrikusi gliukozės tolerancija, pilvinio tipo nutukimas, dislipidemija – tai metabolinio sindromo komponentai, nustatomi dažnam vyresnio amžiaus pacientui daugelyje pasaulio šalių (1). Visi šie veiksniai didina cukrinio diabeto, kardiovaskulinių ligų ir priešlaikinės mirties riziką. Bene pagrindiniu ir svarbiausiu metabolinio sindromo komponentu laikoma hipertenzija. Pagrindinis veiksnys, siejantis hipertenziją ir metabolinį disbalansą organizme, yra padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas (2). Viename tyrime nustatyta, kad beveik pusė hipertenzija sergančių pacientų turėjo atsparumą insulinui, sutrikusią gliukozės toleranciją ir hiperinsulinemiją (3, 4). Nors insulinas pasižymi periferines kraujagysles plečiančiu poveikiu, jis didina simpatinės nervų sistemos tonusą galvos smegenyse. Susidaro patologinė procesų grandinė: padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas skatina vystytis audinių atsparumą insulinui, kompensacinę hiperinsulinemiją ir hipertenziją (6), sutrinka nuo insulino priklausomas gliukozės patekimas į audinius (7), stimuliuojami kasoje esantys alfa-2 adrenerginiai receptoriai, skatinama gliukagono ir slopinama insulino sekrecija.
Hipertenzija sergančiajam pacientui nustačius padidėjusį plazmos trigliceridų ir laisvųjų riebalų rūgščių kiekį kraujyje, kardiovaskulinių ligų, atsparumo insulinui ir hiperinsulinemijos išsivystymo rizika dar labiau padidėja (9). Tyrimais įrodyta, kad lipidų metabolizme taip pat svarbų vaidmenį atlieka padidėjusi simpatinės nervų sistemos aktyvacija.
Kadangi hipertenzija dažnai diagnozuojama kartu su kitais metabolinio sindromo komponentais – gliukozės tolerancijos sutrikimu, hiperinsulinizmu, periferinių audinių atsparumu insulinui, lipidų apykaitos sutrikimais, – optimalus antihipertenzinis vaistas ar kelių vaistų derinys turėtų ne tik sumažinti padidėjusį kraujospūdį, bet ir koreguoti kitas sutrikusio metabolizmo grandis.
Vienas tokiomis savybėmis pasižyminčių vaistų – centrinio poveikio hipertenziją mažinantis vaistas moksonidinas. Šiame straipsnyje pateikiama apibendrinta informacija apie pagrindines moksonidino farmakodinamines savybes ir apie tai, kokią vietą jis užima gydant hipertenziją vaistų deriniais.
Kas yra moksonidinas?
Moksonidinas – tai antros kartos (naujausias) centrinio poveikio antihipertenzinis vaistas (10). Jis yra selektyvus imidazolino I1 receptorių agonistas, pasižymintis nedideliu poveikiu alfa-2 adrenoreceptoriams (11). Aktyvindamas I1 imidazolino receptorius galvos smegenų rostralinėje ventrolateralinėje dalyje (angl. Rostral Ventrolateral Medulla – RVLM), moksonidinas sumažina simpatinės nervų sistemos aktyvumą (12). Dėl šios priežasties sumažėja alfa adrenerginės nervų sistemos tonusas periferijoje, mažėja sisteminis kraujagyslių pasipriešinimas ir kraujospūdis (13).
Priešingai nei senesnės kartos centrinio poveikio antihipertenziniai vaistai (alfa metildopa, klonidinas, guanfacinas, pan.), moksonidinas nesijungia arba labai mažai jungiasi prie alfa-2 adrenoreceptorių, todėl nesukelia mieguistumo, sumišimo, dėmesio koncentracijos problemų, burnos sausumo, nedidina erektilinės disfunkcijos, vidurių užkietėjimo rizikos (14).
Nors moksonidino skilimo pusperiodis žmogaus organizme yra tik 2,1 val., šis vaistas netipine jungtimi prisijungia prie imidazolino I1 receptorių ir, išgertas kartą per parą, užtikrina tolygią 24 val. trunkančią kraujospūdžio kontrolę (15). Naujausiuose tyrimuose įrodyta, kad selektyvus imidazolino I1 receptorių aktyvinimas ne tik koreguoja padidėjusį kraujospūdį, bet ir turi įtakos insulino rezistencijai, sutrikusiai gliukozės tolerancijai, lipidų apykaitai.
Moksonidino klinikinė nauda
Efektyvi kraujospūdžio kontrolė
Monoterapijos moksonidinu veiksmingumas įvertintas keliuose placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose. Lengva ir vidutinio sunkumo arterine hipertenzija sergantiems asmenims 8 savaites skiriant moksonidino po 0,2–0,6 mg/d., reikšmingai sumažėjo diastolinis arterinis kraujospūdis (vidutiniškai 10,7–13,2 mm Hg), šis poveikis buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei placebu gydytų pacientų grupėje. Sistolinis arterinis kraujospūdis sumažėjo taip pat reikšmingai (vidutiniškai 19,5–24,9 mm Hg) (16, 17). Kraujospūdį mažinantis moksonidino poveikis 8 ir 26 tyrimo savaitę buvo panašus į kitų atitinkamomis dozėmis skiriamų antihipertenzinių vaistų – enalaprilio, atenololio, hidrochlorotiazido, nifedipino ir ramiprilio – poveikį (18, 19).
Teigiamas terapinis efektas užfiksuotas ir skiriant moksonidiną deriniuose su kitais antihipertenziniais vaistais. Klinikiniame tyrime TOPIC (angl. Trial of Physiotens in Combination) lengva ir vidutinio sunkumo arterine hipertenzija sergantiems asmenims, kuriems nebuvo labai veiksmingas gydymas moksonidinu po 0,2–0,4 mg/d., buvo pridėta KKB, AKFI arba tiazidinio diuretiko. Toks gydymas buvo tęsiamas 4 savaites (20). Visi deriniai buvo veiksmingesni už monoterapiją moksonidinu, tačiau veiksmingiausias pasirodė moksonidino ir KKB derinys – skiriant jo, diastolinis kraujospūdis sumažėjo labiausiai. Vartojant moksonidino ir KKB derinį, mažesnes nei 90 mm Hg diastolinio kraujospūdžio reikšmes pavyko pasiekti daug didesnei pacientų daliai (35,8 proc.), nei skiriant derinio su diuretiku (15,6 proc.) ar AKFI (22 proc.). Diastolinio kraujospūdžio reikšmės daugiau nei 10 mm Hg sumažėjo beveik 47 proc. moksonidino ir KKB deriniu gydytų pacientų, o skiriant derinius su diuretiku ir AKFI – atitinkamai 21,1 proc. ir 26,8 proc. Panašūs rezultatai gauti ir vertinant sistolinio kraujospūdžio reikšmių pokyčius – moksonidino ir KKB derinys buvo veiksmingiausias (20).
Moksonidinas, pridėtas greta jau paskirtų vaistų, gali būti naudingas gydant atsparia arterine hipertenzija sergančius pacientus. Dviejuose klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad, paskyrus moksonidiną po 0,2–0,4 mg/d. pacientams, vartojantiems vidutiniškai po 3 kraujospūdį mažinančius vaistus, labai sumažėjo arterinis kraujospūdis ramybėje: sistolinis – nuo 149,8 iki 134,9 mm Hg, o diastolinis – nuo 93,4 iki 81,5 mm Hg (21, 22).
Organų taikinių apsauga ir sutrikusio metabolizmo korekcija
Pastaraisiais metais pristatyta daug tyrimų, kuriuose analizuotas moksonidino efektyvumas gydant nutukimą, atsparumą insulinui ir metabolinį sindromą. Didelės apimties tyrime CAMUS moksonidinas buvo skiriamas nutukusiems ir metaboliniu sindromu sergantiems hipertonikams (15). Tyrimo rezultatai atskleidė, kad po 8 gydymo savaičių tiriamiesiems kraujospūdis sumažėjo nuo 167,5/96,6 iki 140,5/83,4 mm Hg (skirtumas –26,9/–13,2 mm Hg) (1 pav.) – labiau tiems, kurių pradinis arterinis kraujo spaudimas buvo didesnis (2 pav.). Atsakas į gydymą moksonidinu (diastolinis arterinis kraujo spaudimas <90 mm Hg ar sumažėjimas >10 mm Hg) užfiksuotas 93,8 proc. pacientų, sergančių metaboliniu sindromu. Po 8 gydymo savaičių pacientų svoris sumažėjo 1,4 kg, didžiausias sumažėjimas užfiksuotas nutukusiems pacientams.
Taip pat nustatyta, kad moksonidinas per 8 gydymo savaites sumažino širdies susitraukimų dažnį – vidutiniškai 5,2 k./min. (nuo 79,2 iki 74,0 k./min.) (23). Chazovos ir kolegų atlikto daugiacentrio, prospektyvinio, atsitiktinės imties tyrimo rezultatai parodė, kad moksonidinas pagerina glikemijos kontrolę ir sumažina atsparumą insulinui asmenims, kuriems diagnozuotas metabolinis sindromas (16).
Sanjulianio ir kolegų atliktame tyrime nustatyta, kad 24 savaites gydant pacientus moksonidinu įprastomis terapinėmis dozėmis, labai sumažėjo plazmos adrenalino ir noradrenalino koncentracija. Šis faktas patvirtina, kad moksonidinas sumažina simpatinės nervų sistemos hiperaktyvumą ir su tuo susijusių patofiziologinių procesų riziką (17).
Kitame dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime nustatyta, kad moksonidinas padeda sumažinti fizinio aktyvumo ir psichinio streso sukeltą simpatinės nervų sistemos aktyvumą ir stresinėse situacijose gali būti skiriamas kaip alternatyva beta adrenoblokatoriams (ypač tais atvejais, kai pacientai jų negali vartoti) (18). Taip pat pastebėta,kad moksonidinas mažina intraokulinį spaudimą ir gali būti naudingas sergantiesiems glaukoma.
Krespis ir kolegos atliktame tyrime nustatė, kad skiriant moksonidiną hipertenzija sergantiems asmenims, sumažėja albuminų ekskrecija šlapime, trombomodulino ir plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus 1 kiekis kraujyje (19). Vadinasi, moksonidinas teigiamai veikia inkstus ir mažina endotelio disfunkciją.
Kitame panašiame 3 metus trukusiame tyrime nustatyta, kad skiriant moksonidiną derinyje su kitais antihipertenziniais vaistais, sulėtėja nefropatijos ir inkstų funkcijos nepakankamumo progresavimas (20). Tyrimuose su nutukusiais ar antsvorio turinčiais asmenimis nustatyta, kad moksonidinas ne tik koreguoja hipertenziją, bet ir sumažina leptino kiekį kraujyje bei kūno masę (13).
Daugelyje tyrimų nustatyta, kad skiriant moksonidiną, sumažėja trigliceridų, bendrojo cholesterolio ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio kiekis, o padidėja didelio tankio lipoproteinų cholesterolio kiekis (21, 22).
Moksonidino poveikis širdies funkcijoms
Daugybės epidemiologinių tyrimų duomenimis, padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas yra susijęs su padidėjusiu kardiovaskuliniu sergamumu ir mirštamumu. Kadangi moksonidinas mažina simpatinės nervų sistemos hiperaktyvumą, jis gali būti naudingas apsaugai nuo kardiovaskulinės sistemos patologijų.
Kaip žinoma, moksonidinas yra selektyvus imidazolino I1 receptorių agonistas, pasižymintis centriniu antihipertenziniu poveikiu. Imidazolino I1 receptorių daugiausiai yra centrinėje ir periferinėje nervų sistemos, tačiau nemažai jų rasta ir prieširdžiuose. Šioje širdies anatominėje struktūroje gaminamas prieširdžių natriourezinis peptidas (cheminė medžiaga, pasižyminti kraujospūdį mažinančiu poveikiu) (23). Moksonidinas, veikdamas per simpatinės nervų sistemos receptorius, didina prieširdžių natriourezinio peptido atsipalaidavimą ir mažina kraujospūdį (22). Tyrime su pirmine arterine hipertenzija sergančiomis laboratorinėmis pelėmis nustatyta, kad, skiriant moksonidiną, atkuriama normali širdies imidazolino I1 receptorių veikla ir efektyviai koreguojamas kraujospūdis (26).
Kitame tyrime nustatyta, kad moksonidinas padeda sumažinti spaudimą dešiniajame prieširdyje, plaučių arterijoje, optimizuoti širdies indeksą (27). Taip pat tyrimuose pastebėta, kad skiriant moksonidiną, sumažėja tachiaritmijų dažnis ir padidėja kairiojo skilvelio išmetimo frakcija pacientams, kuriems diagnozuotas lėtinis širdies nepakankamumas (29, 30).
Moksonidino vieta gydant hipertenziją vaistų deriniais
Remiantis 2013 metais Europos hipertenzijos draugijos rekomendacijomis, pirmo pasirinkimo vaistai arterinei hipertenzijai gydyti yra diuretikai (įskaitant tiazidinius diuretikus, chlortalidoną ir indapamidą), beta adrenoreceptorių blokatoriai, KKB, AKFI ir sartanai. Jei šių vaistų dėl tam tikrų priežasčių pacientui negalima vartoti, skirtini kitų grupių vaistai, tarp jų – centrinio poveikio antihipertenziniai vaistai (pvz., moksonidinas). Šios grupės vaistai galėtų būti pirmo pasirinkimo ir tuomet, kai tikimasi, kad jie turės papildomą naudingą poveikį konkrečiam pacientui (pvz., sergančiam nesunkia hipertenzija, tačiau nutukusiam, kuriam diagnozuota dislipidemija, prediabetas). Kai pirmo pasirinkimo vaistai neduoda pakankamo terapinio efekto, skirtini kelių vaistų deriniai (3 pav.). Centrinio poveikio vaistas moksonidinas gali būti derinamas su visų pagrindinių grupių vaistais ir efektyviai pagerina sudėtinio gydymo efektyvumą (31). Gydyti moksonidinu rekomenduojama pradėti nuo 0,2 mg/d. Jei reikia, po 3 savaičių dozę siūloma padidinti iki 0,4 mg/d. Didžiausia leistina moksonidino dozė yra 0,6 mg/d., o vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu sergantiems asmenims – 0,4 mg/d. (32).
Apibendrinimas
Parinkti optimalų vaistą ar kelių vaistų derinį sergančiajam hipertenzija yra nelengva. Taip yra dėl to, kad pastaraisiais metais iš tiesų padaugėjo sunkesnių hipertenzijos formų atvejų, neretai pacientai serga daugeliu gretutinių ligų, jiems nustatomi kiti kardiovaskulinę riziką ir mirštamumą didinantys veiksniai. Vienas galimų vaistų tiek gydant hipertenziją monoterapija (specifiniais atvejais), tiek vaistų deriniais yra moksonidinas. Šis preparatas ne tik efektyviai koreguoja kraujospūdį, bet ir turi teigiamą poveikį glikemijos kontrolei, mažina hiperinsulinemiją po valgio, koreguoja sutrikusią lipidų apykaitą.
Parengė gyd. Berta Zaleckienė