Meniu

Onkogenai

Genai, įsitraukiantys į naviko patogenezę. Skiriamos dvi pagrindinės genų grupės, dalyvaujančios onkogenezės metu: onkogenai ir naviką slopinantys genai. Protoonkogenai yra „normalūs“ genai, koduojantys baltymus, kurie yra svarbūs organizmo augimo ir vystymosi reguliacijos procesams, pvz., augimo veiksniai, augimo veiksnių receptoriai, nurašymo (transkripcijos) veiksniai ir baltymai, dalyvaujantys perkeliant signalus (transdukcija). Protoonkogenai virsta onkogenais dėl mutacijų juose arba dėl raiškos lygio pokyčių. Žinomi penki šio proceso mechanizmai. Vienas iš jų susijęs su naujų promotorių (aktyviklių) atsiradimu genomo DNR. Provirusų DNR iš abiejų galų turi ilgas pasikartojančias sekas, kurios gali būti promotoriais. Pavyzdžiui, užkrėtus viščiuko B limfocitus tam tikrais paukščių leukozės virusais, provirusai kartais įsiterpia šalia geno c-myc. Tada aktyvinama šio geno raiška, susidaro dideli kiekiai myc-mRNR ir nuo jos sintetinamų baltymų. Naviką slopinantys genai koduoja baltymus, slopinančius ląstelės dauginimąsi, kartu ir naviko atsiradimą. Šiuo metu žinoma per 30 naviką slopinančių genų. Akivaizdu, kad piktybėjanti ląstelė visais būdais stengiasi inaktyvinti šiuos genus. Apie naviką slopinančių genų egzistavimą sužinota, atliekant navikinės ir normalios ląstelės suliejimo eksperimentus. Neretai hibridinė ląstelė prarasdavo navikinės ląstelės bruožus ir daugindavosi normaliu tempu. Tai leido daryti išvadą, kad normali ląstelė turi baltymus, slopinančius naviko atsiradimą. Pagrindinės pažaidos, inaktyvinančios naviką slopinančius genus, yra taškinės mutacijos, sutrikdančios geno nukleotidų seką, arba delecijos (praradimai), pašalinančios dalį ar net visą geno vietą. Pastarųjų metų tyrimai parodė, kad epigenetinės pažaidos taip pat veikia kancerogenezės procesus. Neretai naviką slopinančių genų promotoriuose DNR būna intensyviai metilinta, tai slopina geno transkripciją (nurašymą) ir sumažina baltymo kiekį ląstelėse. Pavyzdžiui, plaučių karcinomose reguliacinio baltymo p16 raiška gali sumažėti ne tik dėl struktūrinės geno pažaidos, bet ir dėl intensyvaus DNR metilinimo geno promotoriaus (aktyviklio) ir pirmojo egzono srityje. Pirmasis naviką slopinantis genas buvo aptiktas, tiriant retinoblastomą, retą šeiminį (paveldimą) akies tinklainės naviką, prasidedantį dar ankstyvoje vaikystėje. Genas, atsakingas už šią ligą, koduoja baltymą Rb, ląstelės ciklo reguliatorių ir nurašymo (transkripcijos) slopiklį. Ligonių ląstelėse mutacija (delecija) dažniausiai pašalina visą geno vietą 13 chromosomoje. Ši mutacija aptinkama visose tokio ligonio ląstelėse, ne tik tinklainėje, nes yra paveldėta. Tik vėlesnių tyrimų metu buvo nustatyta, kad retinoblastomos ląstelėse pažaidų aptinkama abiejose geno kopijose. Aiškinantis retinoblastomos genetinę kilmę, buvo pasiūlyta Knudsono dviejų „smūgių“ kancerogenezės teorija. Ši teorija teigia, kad naviką slopinantį geną inaktyvinti gali tik pažaidos abiejose geno kopijose. Pirmoji pažaida yra paveldima ir aptinkama visose organizmo ląstelėse (pirmasis „smūgis“). Antroji pažaida įgyjama per gyvenimą dėl žalingo kancerogenų poveikio. Pažaida antrojoje geno kopijoje aptinkama tik naviko ląstelėse (antrasis „smūgis“). Geno rb mutacijos aptiktos ne tik paveldimose naviko formose, jų gausu ir nepaveldimuose (sporadiniuose) navikuose, pvz., krūties, priešinės liaukos ar plaučių. Geno rb1 produktas yra branduolio baltymas (molekulinė masė – 105 kDa), dalyvaujantis ląstelei pereinant iš ramybės fazės G0 į pasirengimo DNR sintezei fazę G1. Rb1 baltymas modifikuojamas fosforilinimo ar defosforilinimo būdu. Normaliai šis baltymas yra fosforilintas ir nestabdo ląstelės ciklo. Defosforilintas Rb1 sujungia ir inaktyvina nurašymo (transkripcijos) veiksnį EF2, kuris reguliuoja DNR polimerazės α ir kai kurių kitų fermentų, skatinančių ląstelių augimą, raišką.

Rašyti komentarą

Captcha