Meniu

Hemoglobino biosintezė

Hemoglobino baltyminė dalis – globinas sintetinamas taip pat kaip ir kito organizmo baltymai. Specifinė yra hemo biosintezė. Hemo biosintezės metu dalyvauja glicinas ir aktyvi gintaro rūgštis – sukcinil-KoA, kuri susidaro mitochondrijų trikarboksirūgščių (Krebso) cikle. Šiai biosintezei reikia aktyvinto glicino, kuris su pirodoksalio fosfatu sudaro Šifo bazę. Po to glicino a anglies atomas jungiasi prie sukcinil-KoA karbonilgrupės anglies atomo. Šios kondensacijos produktas yra a-amino-b-ketoadipino rūgštis, kuri greitai dekarboksilinama ir susidaro d-aminolevulino rūgštis. Reakciją katalizuoja d-aminolevulinato sintazė (ALR-sintazė). d-aminolevulino rūgšties biosintezė vyksta mitochondrijose. Ši biosintezė vadinama D. Šemino ciklu. D. Šemino ciklo metu susidaro d-aminolevulino rūgštis, kuri po to dalyvauja hemo biosintezėje arba, katalizuojant d-aminolevulinato deaminazei, virsta a-ketoglutaru.

Kepenų ALR-sintazė yra alosterinis periferinių tetrapirolų biosintezę reguliuojantis fermentas. Ją slopina grįžtamuoju ryšiu hemas.

Po to citozolyje, katalizuojant ALR-dehidratazei (porfobilinogensintazei), kondensuojasi dvi d-aminolevulino rūgšties molekulės ir susidaro dvi H2O molekulės ir viena porfobilinogeno molekulė – pirolų pirmtakas. ALR-dehidratazė taip pat yra reguliacinis fermentas, kurį slopina hemas.

Į porfobilinogensintazės sudėtį įeina -SH grupių ir cinko. Ją slopina švinas. Dehidratacijos metu susidaro Šifo bazė, kurioje yra jungtys tarp d-aminolevulino rūgšties ketonogrupės ir fermento molekulėje esančio lizino d aminogrupės. Toliau kondensuojantis keturiems monopirolams, susiformuoja tetrapirolas – uroporfirinogenas. Reakcijų metu porfobilinogeno anglies atomas, turintis prijungtą aminogrupę (buvęs glicino a anglies atomas), tampa metenilgrupės anglies atomu (a, b, g, d), sujungia greta esančius pirolo ciklus ir suformuoja tetrapirolą.

Kitą biosintezės reakciją katalizuoja dviejų fermentų kompleksas: uroporfibilinogen-I sintazė (porfobilinogendeaminazė) ir uroporfobilinogen-III-kosintazė. Iš pradžių vyksta kondensacija, bet produktas neatsiskiria. Jį veikia uroporfirinogen-III-kosintazė ir susidaro uroporfirinogenas III (asimetrinis izomeras). Jei reakciją katalizuoja tik uroporfirinogen-I sintazė, tada pradeda sintetintis uroporfirinogenai I (simetriniai izomerai), kurie oksiduojasi į uroporfirinus I. Viena uroporfirinogen-III-kosintazė reakcijos nekatalizuoja. Normaliai susidaro beveik tik uroporfirinogenas III.

Uroporfirinogenuose pirolo žiedai sujungti metenilo tilteliais ir jų struktūroje nėra konjuguotų jungčių, todėl visi porfirinogenai bespalviai. Porfirinogenai pasižymi autooksidacija ir virsta porfirinais. Oksidaciją aktyvina šviesa ir susidarę porfirinai. Katalizuojant uroporfirinogeno dekarboksilazei, dekarbokslinamos visos acetilgrupės, kurių vietoje ir susidaro metilgrupės. Fermentas nėra absoliučiai specifiškas. Jam katalizuojant, iš uroporfirinogeno I susidaro koproporfirinogenas I, o iš uroporfirinogeno III – koproporfirinogenas III.

Susidaręs koproporfirinogenas III patenka į mitochondrijas, kur verčiamas protoporfirinogenu III, o toliau – protoporfirinu III. Šis procesas vyksta keliomis stadijomis. Katalizuojant mitochondrijų koproporfirinogenoksidazei šoninių propiono rūgščių liekanų dekarboksilinimą ir oksidaciją, susidaro protoporfirinogenas. Šis fermentas veikia tik koproporfirinogeną III, todėl gamtiniuose šaltiniuose nebūna I tipo protoporfirinų. Po to, katalizuojant mitochondrijų protoporfirinogenoksidazei, protoporfirinogenas oksiduojamas iki protoporfirino. Pirmiausia protoporfirinogenas III oksidacinio dekarboksilinimo būdu verčiamas protoporfirinogenu IX, o vėliau – oksiduojamas iki protoporfirino IX. Po to, katalizuojant mitochondrijų hemo sintazei (ferochelatazei), prijungiama Fe2+ ir susidaro hemas. Ši reakcija lėtai vyksta, jei ir nėra fermento. Fermentas specifiškas porfirinui ir metalui. Hemo sintazę aktyvina glutationas ir askorbo rūgštis, o slopina hemas. Prie susidariusio hemo prisijungia baltymas globinas ir susidaro hemoglobinas. Hemo biosintezė vyksta daugelyje žinduolių audinių, išskyrus subrendusius eritrocitus, kuriuose nėra mitochondrijų. Geležies šaltinis yra kaulų čiulpų, kepenų ir blužnies ląstelių feritinas. Manoma, kad reakcijose dalyvauja vitaminas B12 ir vario jonai. Panašiai sintetinami citochromai, katalazė, peroksidazė ir chlorofilas.

Hemo biosintezė reguliuojama jau pirmomis jo biosintezės stadijomis. Hemo biosintezę reguliuoja d-aminolevulino rūgšties sintazė (ALR-sintazė), kuri katalizuoja kondensacijos reakciją tarp sukcinil-KoA ir glicino. Nors ALR-sintazės aktyvumas normaliai yra mažesnis nei kitų fermentų, dalyvaujančių hemo biosintezėje, ji yra reguliacinis fermentas. Hemo sintazė slopinama ir grįžtamuoju ryšiu. ALR-sintazės biosintezė, jei yra hemo, slopinama, kai trūksta – suaktyvėja. Tai yra svarbiausia hemo biosintezės reguliavimo grandis.

ALR-sintazės biosintezės greitis kepenyse yra didelis. Jos aktyvumo pusperiodis yra apie 1 val. Įvairūs cheminiai junginiai (insekticidai, kancerogenai, tam tikri vaistai) gali intensyvinti ALR-sintazės biosintezę kepenyse. Daugelio vaistinių medžiagų katabolizmo kepenyse metu dalyvauja specifinis hemoproteinas citochromas P450, kurio poreikis padidėja, tuo pačiu didėja ir hemo poreikis. Todėl viduląstelinė hemo koncentracija sumažėja, tai aktyvina ALR-sintazę ir hemo biosintezę.

ALR-sintazės sužadinimą kepenyse gali veikti įvairūs veiksniai: gliukozė slopina ALR-sintazės sužadinimą, o steroidai aktyvina ALR-sintazę. Geležies jonai yra ALR-sintazės sinergetiniai skatikliai (induktoriai). Jei hipoksija eritropoezės audiniuose ALR-sintazės aktyvumą didina, tai kepenyse ji nereikšminga.

Rašyti komentarą

Captcha