Meniu

Žmogaus papilomos viruso vakcinos evoliucija: nauja devyniavalentė vakcina Lietuvoje

2016-05-19

Žmogaus papilomos viruso vakcinos evoliucija: nauja devyniavalentė vakcina Lietuvoje

Įvadas

Gimdos kaklelio vėžys – viena aktualiausių moterų svei­katos problemų net tik pasau­lyje, bet ir Lietuvoje. Kiekvie­nais metais pasaulyje nustato­ma apie 0,5 mln. naujų atvejų, o apie 266 tūkst. nuo šios ligos miršta, iš jų 13 tūkst. miršta Eu­ropos Sąjungos (ES) šalyse [1]. Remiantis Pasaulinės sveika­tos organizacijos (PSO) 2012 metų duomenimis, Lietuva pa­gal didžiausią sergamumą užima 2 vietą, o pagal mirtingumą nuo gimdos kaklelio vėžio – 3 vietą Europoje (1 pav.).

Sergamumas gimdos kaklelio vėžiu Lietuvo­je yra vienas didžiausių tarp ES šalių – 27,7 atvejo 100 tūkst. moterų per metus (2011). Dide­lis sergamumas gimdos kaklelio vėžiu lemia didelį mirtingumą nuo jo – 12,3 atvejo 100 tūkst. moterų per metus (2011) [2]. Remiantis 2000–2012 metais atliktais skaičiavimais, Lietu­voje gimdos kaklelio vėžys yra 5 vietoje tarp dažniausių mote­rų piktybinių navikų lokalizaci­jų [3].

Daugiau nei prieš 25 me­tus nustatytas ryšys tarp žmo­gaus papilomos viruso (ŽPV) ir gimdos kaklelio vėžio bei lytinių organų karpų. Epide­miologiniai tyrimai iš viso pasaulio parodė, kad gimdos kaklelio vėžio histologiniuose tyrimuose 99,7 proc. atve­jų nustatoma ŽPV infekcija [4]. Nuo tada atlikta daugy­bė svarbių tyrimų, kuriais siekta išsiaiškinti kuo daugiau apie šį virusą – perdavimo būdus, rizikos veiksnius, vi­ruso tipus ir jų ryšį su vėžio ligomis, kt. [5]. 2008 metais spalio 7 dieną vokiečių mokslininkui Haraldui zur Hau­senui paskirta Nobelio premija už tai, kad jis įrodė, jog gimdos kaklelio vėžio sukėlėjas yra ŽPV. Geresnis su­pratimas apie ŽPV poveikį imunitetui leido kurti naujus ir efektyvesnius ŽPV infekcijos gydymo metodus bei pir­minės profilaktikos būdus, t. y. vakcinas. Skiepiję žmo­nes, nutraukiame ŽPV perdavimą ir sukuriame saugesnę visuomenę.

ŽPV – intraepitelinis virusas, infekcija yra izoliuota gleivinės epitelio ląstelėse, nepatenka į kraują, nesukelia viremijos, nepasiekia antigenus gaminančių ląstelių, nepa­tenka į limfinius mazgus, nesukelia ląstelių irimo, todėl ste­bima tik gleivinės imuninė reakcija, nėra visaverčio šeimi­ninko imuninio atsako. Onkogeniniai ŽPV tipai stimuliuoja epitelines ląsteles, jos ima gaminti citokinus, kurie susilpni­na vietinį imuninį atsaką. Anksčiau buvusi ir jau pašalin­ta ŽPV infekcija neužtikrina imuninės atminties ir pakan­kamos apsaugos nuo pakartotinų užsikrėtimų. ŽPV galima užsikrėsti keletą kartų ir įvairiais tipais. Dėl minėtų ŽPV savybių organizmo galimybė pasipriešinti infekcijai nedi­delė, todėl kartu veikiant ir kitiems rizikos veiksniams, ši infekcija tampa persistuojanti ir gali stimuliuoti onkogeni­nį procesą.

ŽPV vakcinos pradžia

1990 metų pradžioje 2 mokslinių tyrimų grupės (vie­nai jų vadovavo dr. Lowy ir dr. Schilleris, kitą palaikė Nacionalinis vėžio institutas (angl. National Cancer Institute – NCI)) nustatė, kad iš baltymų, kurie sudaro išorinį ŽPV sluoksnį, galima sukurti daleles, labai pana­šias į originalų virusą (angl. virus-like particles –VLPs). Šios dalelės nevirulentiškos (neturinčios DNR ar kitos biologinės medžiagos) bei gebančios inicijuoti organiz­mo antikūnų gamybą nesukeliant infekcijos [6, 7]. Tai­gi šios į virusus panašios dalelės tapo pagrindu 2 pirmo­sioms ŽPV vakcinoms: 2006 metais Gardasil, kurią pa­tvirtimo JAV Maisto ir vaistų administracija (angl. Food and Drug Administration – FDA), ir Cervarix, patvirtin­tą tik po 3 metų.

Kodėl ŽPV vakcinos tokios svarbios?

Su amžiumi silpnėjant moters imuninei funkcijai, ma­žėja imuninis atsakas į naują ar jau buvusią infekciją. Taip pat dalies gimdos kaklelio vėžio atvejų nepavyksta nustatyti atliekant patikras. Ypač sunkiai diagnozuojama gimdos ka­klelio adenokarcinoma, kuri gali likti neaptikta, todėl vėliau bus nustatyta vėlyvos stadijos liga. Deja, bet dauguma vė­žio atvejų nustatoma moterims, kurios patikros programo­se nedalyvauja. Taigi būtent dėl šių priežasčių ŽPV vakci­na atlieka iš tiesų labai svarbų vaidmenį – sužadina gerokai stipresnį, nei natūrali infekcija, imuninį atsaką bei palaiko ilgalaikį imunitetą ir imuninę atmintį.

Kokios ŽPV vakcinos prieinamos pasaulyje?

Šiuo metu pasaulyje naudojamos 3 JAV Maisto ir vaistų administracijos patvirtintos vakcinos nuo ŽPV – Gardasil / Silgard, Gardasil 9 ir Cervarix. Šios vakcinos skirtos tik profilaktikai ir neturi poveikio aktyviai ŽPV in­fekcijai ar nustatytai klinikinei ligai [8]. Nėra nustatytas gydomasis šių vakcinų poveikis (jos nėra skirtos gimdos kaklelio vėžiui, sunkios gimdos kaklelio, moters išorinių lyties organų ir makšties displazijai ar lyties organų kar­poms gydyti). Visos 3 vakcinos padeda išvengti ŽPV in­fekcijų, kurias sukelia 16 ir 18 tipai. Šie tipai priskiriami didelės onkogeninės rizikos grupei ir sukelia ne tik apie 70 proc. gimdos kaklelio vėžio atvejų, bet ir didelę dalį kitų lokalizacijų vėžio atvejų [9, 10]. Gardasil / Silgard vakcina taip pat apsaugo nuo 6 ir 11 tipų sukeltų infekci­jų, kurios 90 proc. pasireiškia odos ir išorinių lytinių or­ganų karpomis. Kadangi Gardasil / Silgard apsaugo nuo 4 ŽPV tipų infekcijos – ji vadinama keturvalente, Cer­varix – dvivalente, nes apsaugo tik nuo 2 tipų (16 ir 18). Gardasil 9 apsaugo jau nuo minėtų 4 tipų bei papildomų 5 didelės onkogeninės rizikos tipų (31, 33, 45, 52, 58) – devyniavalentė vakcina.

ŽPV vakcinų efektyvumas ir nauda

ŽPV vakcinos yra labai veiksmingos, kai siekiama išvengti tam tikros ŽPV tipo infekcijos. Remiantis atlik­tų bandymų rezultatais, nustatyta, kad Gardasil / Silgard ir Cervarix beveik 100 proc. apsaugo nuo gimdos kakle­lio infekcijos, sukeltos 16 ir 18 tipų, bei bet kokių gim­dos kaklelio ląstelių pokyčių. Taip pat patvirtinta, kad Gardasil 9 yra 97 proc. veiksminga užkertant kelią gim­dos kaklelio, makšties ir išorinių lytinių organų onkologi­nėms ligoms. Iki šiol nustatyta, kad apsauga po pasiskiepi­jimo Gardasil / Silgard išlieka 8 metus [11], Cervarix – 9 metus [12], o Gardasil 9 veiksmingumo trukmė dar kol kas nėra žinoma.

Visos ŽPV vakcinos buvo sukurtos kaip 3 dozių vak­cinos, kurias reikia suleisti per 6 mėnesius. Tačiau naujau­si tyrimai parodė, kad moterys, gavusios 2 Cervarix vakci­nos dozes, turėjo tokią pat apsaugą nuo 16 ir 18 tipo, kaip ir tos, kurios buvo gavusios 3 dozes (2 dozių efektyvumas buvo stebimas 4 metus) [13]. Taip pat ir kiti tyrimai su pa­auglėmis patvirtino, kad 2 vakcinos dozės sudaro tokį pat stiprų imuninį atsaką kaip ir 3 [14]. Remiantis visais gau­tais įrodymais, PSO rekomenduoja 2 dozių vakcina Cerva­rix skiepyti imtinai 9–14 metų paaugles bei Gardasil / Sil­gard imtinai skiepyti 9–13 metų merginas.

ŽPV vakcinų saugumo profilis
 

ŽPV vakcinos buvo labai kruopščiai ir atsakingai tiria­mos Jungtinėse Amerikos Valstijose bei daugelyje kitų ša­lių su daugiau nei 10 tūkst. žmonių. Šie tyrimai parodė, kad nėra sunkaus nepageidaujamo poveikio ar mirčių, susijusių su viena iš vakcinų. Dažniausiai pasitaikantys yra lengvi nepageidaujamo poveikio reiškiniai – skausmas/2405">skausmas injekcijos vietoje, galvos svaigimas ir pykinimas [8, 15, 16]. Dažnai pasitaiko, kad žmonės, paskiepyti bet kokia vakcina, taip pat ir ŽPV, gali nualpti. Pastebėta, kad alpimas po injekci­jos yra gerokai dažnesnis tarp paauglių, nei tarp vaikų ar suaugusiųjų. Alpimo padariniai – įvairūs susižeidimai, to­dėl rekomenduojama po kiekvieno skiepijimo 15 min. ra­miai pasėdėti [15].

Vakcinų kontrolė ir stebėjimai nėra nutraukti. JAV Ligų kontrolės ir prevencijos centre (angl. Center for dis­ease control and prevention – CDC) ir JAV Maisto ir vais­tų administracijoje dirbantys gydytojai bei mokslininkai peržiūri ir analizuoja visus gautus pranešimus iš Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) – nacionalinės pranešimų sistemos, kuri gauna ir kaupia informaciją apie vakcinacijos sukeliamus nepageidaujamo poveikio reiš­kinius [8, 15]. Europoje už farmacinių bendrovių sukurtų vaistų priežiūrą ir saugumo stebėseną yra atsakinga Euro­pos vaistų agentūra (angl. The European Medicines Agen­cy – EMA), kuri užtikrina, kad visi ES rinkoje esantys vais­tai yra saugūs, veiksmingi ir kokybiški.

Europoje galioja ECDC (angl. European Centre for Di­sease Prevention and Control) 2012 metais pateiktos išva­dos [17]:

● abi ŽPV vakcinos (Cervarix ir Gardasil / Silgard) yra saugios bei gerai toleruojamos;

– Cervarix vakcina suteikia kryžminę apsaugą nuo ŽPV genotipų, kurių nėra vakcinos sudėtyje, tačiau lieka neaiški tos apsaugos trukmė;

– Silgard vakcinos veiksmingumas yra tirtas ir patvir­tintas naudoti vyrams;

● ŽPV vakcinacija brangi ir sunkiai įgyvendinama dėl 3 dozių būtinumo, todėl vakcinavimo apimtis nepakan­kama. Atlikti tyrimai patvirtino, kad sutrumpinta 2 do­zių Cervarix skiepijimo schema tokia pat efektyvi kaip įprastinė 3 dozių;

● daugelyje Europos valstybių vakcinuojamų merginų amžius yra 10–14 metų, todėl reikalingas tėvų suti­kimas;

● tyrimai rodo, kad vakcinacijos pradžioje noras pasiskie­pyti didėjo, tačiau laikui bėgant pradėjo mažėti;

● rekomenduojama didinti tėvų sąmoningumą; išaiškinti gydytojų požiūrį bei žinių lygį; pakeisti tėvų ir gydyto­jų negatyvų suvokimą ŽPV vakcinos paauglių seksua­linio elgesio kontekste.

Nacionalinės ŽPV imunoprofilaktikos programos

Pirmoji šalis, kuri įtraukė ŽPV vakcinas į nacionalinį skiepijimo kalendorių, yra Australija, po jos sekė JAV ir Kanada (2007 metai). 2014 metų pradžioje pasaulyje šias vakcinas į nacionalines imunoprofilaktikos programas buvo įtraukusios 58 pasaulio šalys (30 proc. visų šalių), 26 iš jų – Europos šalys [17].

Praėjus 6 metams nuo nacionalinės ŽPV imunopro­filaktikos pradžios Australijoje, atlikti tyrimai parodė di­delį ŽPV infekcijos sumažėjimą, susijusį su ŽPV tipais, prieš kuriuos buvo nukreiptos vakcinos. Palyginus tai­kytų vakcinų veiksmingumą tarp pilnai paskiepytų (PP) moterų ir neskiepytų moterų, nustatyta, kad tarp PP mo­terų vakcinų efektyvumas siekia 86 proc. (taikytos vak­cinos nuo 6, 11, 16 ir 18 tipų). Taip pat pastebėtas reikš­mingas vakcinos efektyvumas (58 proc.) nuo 31, 33 ir 45 ŽPV tipus, palyginti vakcinuotas ir nevakcinuotas mote­rų grupes [19].

Literatūros duomenimis, kitose valstybėse irgi buvo fiksuojamas žmogaus papilomos viruso papliti­mas po gyventojų vakcinacijos. Dviejuose Jungtinės Karalystės tyrimuose teigiama, kad įdiegus dvivalentę vakciną nuo 16 ir 18 tipų, stebimas reikšmingas infek­cijos sumažėjimas, susijęs net tik su šiais tipais, bet ir su 31, 33 bei 45 [20, 21]. Vokietijoje atliktame skers­pjūvio tyrime pažymimas mažesnis 16 ir 18 ŽPV tipų paplitimas vakcinuotų jaunų moterų gretose, nei ne­vakcinuotų bendraamžių grupėje [22]. Toks pat reikš­mingas ŽPV infekcijos (susijusios su 6, 11, 16 ir 18 tipais) sumažėjimas nurodomas 3 JAV atliktuose tyri­muose [23–25].

ŽPV paplitimas ir skiepai Lietuvoje

Dažniausiai ŽPV yra infekuotos jaunos iki 25 metų am­žiaus moterys. Remiantis pasaulyje ir Europoje atliktais ty­rimais, nustatyta, kad dažniausi ir didžiausią įtaką gimdos kaklelio vėžiui vystytis turi 16, 18, 31, 33 45, 52 ir 58 ŽPV tipai (2 pav.). 2005 ir 2010 metais Ž. Gudlevičienės publi­kuotuose straipsniuose išskirti dažniausi Lietuvoje pasitai­kantys ŽPV tipai – 16, 18, 31, 33, 45 ir 58 (3 pav.) [26]. 2011 metais Ž. Bumbulienė ir J. Ališauskas tarp lietuvių jaunimo nustatė dažniausius ŽPV tipus – 16, 18, 31, 33, 56 ir 59 [27].

Pirmoji kovai su ŽPV skirta vakcina – kompanijos Merck Sharp&Dohme (MSD) sukurta Silgard (keturvalen­tė) vakcina – Lietuvą pasiekė 2006 metų pabaigoje. 2007 metų spalį registruota kito gamintojo – GlaxoSmithKline dvivalentė vakcina Cervarix. Nors šių vakcinų kaina Lie­tuvoje nebuvo kompensuojama valstybės, jų perkamumas, UAB SoftDent duomenimis, kasmet netendencingai augo (1 lentelė). Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos minis­trės įsakymu nuo 2016 metų rugsėjo 1 dienos ŽPV vakcina bus įtraukta į nacionalinį skiepų kalendorių. Bus skiepija­mos 11 metų mergaitės. Skiepijimo schemą sudaro 2 ŽPV dozės (tarp pirmos ir antros ŽPV dozių turi būti ne trum­pesnis kaip 6 mėnesių laikotarpis) [28].

Nauja devyniavalentė vakcina Lietuvoje

Gardasil 9 – devyniavalentė, rekombinantinė, neuž­krečiama vakcina nuo ŽPV infekcijos, kuri apima ŽPV tipus iš keturvalentės vakcinos (6, 11, 16 ir 18) bei 5 pa­pildomus didelės onkogeninės rizikos tipus (31, 33, 45, 52 ir 58). Pagrindinis skiepijimo kursas susideda iš 3 atskirų 0,5 ml dozių, kurios švirkščiamos 0-nį, 2-ąjį ir 6-ajį mėnesiais.

Vakcina skirta nuo 9 metų aktyviajai žmonių imu­nizacijai nuo šių ŽPV sukeliamų ligų: vakcinoje esančių ŽPV tipų sukeliamų gimdos kaklelio, moters išorinių ly­ties organų, makšties ir išangės ikivėžinių ligų bei vėžio; specifinių ŽPV tipų sukeliamų lyties organų karpų.

Ši devyniavalentė vakcina apsaugos tik nuo tų ligų, kurias sukelia vakcinoje esančių tipų ŽPV. Skiepijimas nepakeičia įprastos gimdos kaklelio vėžio profilaktikos programos. Kadangi nėra 100 proc. veiksmingos vakci­nos, o Gardasil 9 neapsaugos nuo visų tipų ŽPV ar skie­pijimo metu jau esančios ŽPV infekcijos, įprasta gimdos kaklelio vėžio profilaktikos programa išlieka labai svar­bi ir turi būti tęsiama laikantis vietinių rekomendacijų.

Pirmos kartos ŽPV vakcinos saugojo nuo gimdos kaklelio vėžio mažiausiai 70 proc., t. y. nuo vakcinoje esančių ŽPV serotipų infekcijos. Remiantis epidemio­loginiais tyrimais, tikimasi, kad Gardasil 9 apsaugo nuo ŽPV tipų, kurie sukelia maždaug 90 proc. gimdos ka­klelio vėžio, daugiau kaip 95 proc. – adenokarcinomos in situ, 85 proc. – makšties vėžio, 85–90 proc. – vulvos vėžio, 90–95 proc. – išangės vėžio, 90 proc. – lyties or­ganų karpų atvejų bei įvairias intraepitelines neoplazi­jas [29–31].

Atsižvelgiant į E. A. Joura ir bendraautorių atliktą atsitiktinės imties, daugiacentrį, dvigubai aklą tyrimą, kuriame dalyvavo 14 215 moterų, paskiepytų devynia­valente ŽPV vakcina, įrodytas šios vakcinos veiksmin­gumas [32]. Ši vakcina užkerta kelią gimdos kaklelio, išorinių lyties organų ir makšties vėžiui bei persistuo­jančiai infekcijai, susijusiai su 31, 33, 45, 52 ir 58 ŽPV tipais. Nustatytas panašus antikūnų atsakas į ŽPV 6, 11, 16 ir 18 tipus tarp tų, kurie gavo devyniavalentę ir ke­turvalentę vakcinas.

Taip pat Gardasil 9 veiksmingumas ir imunoge­niškumas įvertintas ir kitų septynių klinikinių tyrimų metu [33]. Nustatyta, kad 9–26 metų mergaitėms ir mo­terims Gardasil sukeliamas imunogeniškumas nuo 6, 11, 16 ir 18 tipo ŽPV yra ne prastesnis, nei sukeliamas keturvalentės vakcinos. Įrodytas veiksmingumas 16–26 metų mergaitėms ir moterims nuo nuolatinės infekcijos ir ligos, susijusios su 31, 33, 45, 52 ar 58 tipo ŽPV. Taip pat pripažintas ne prastesnis imunogeniškumas nuo vak­cinoje esančių 9 ŽPV tipų 9–15 metų berniukams ir mer­gaitėms bei 16–26 metų vyrams, palyginti su 16–26 metų mergaitėmis ir moterimis.

Remiantis Lietuvoje atliktais tyrimais, gimdos ka­klelio vėžį dažniausiai sukelia ŽPV 16, 18, 31, 33, 45 ir 58 tipai, kas idealiai atitinka Gardasil 9 vakcinoje esan­čius tipus (3 pav.).

Viktorija Žitkutė, Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

Doc. dr. Žana Bumbulienė, Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Akušerijos ir ginekologijos klinika, Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Akušerijos ir ginekologijos centras

Rašyti komentarą

Captcha