Tegafuro vieta gydant storosios žarnos vėžį

Įvadas

Storosios žarnos vėžys tampa didžiausia problema šiuolaikinėje visuomenėje – ir ne tik išsivysčiusio pasaulio da- lyje, bet ir mažiau industrinėse šalyse. Tai yra trečia pagal dažnį navikinės ligos lokalizacija abiem lytims. Vien JAV per 2013 metus nustatyta daugiau nei 150 tūkst. naujų susirgusiųjų šia liga, deja, apie trečdalis jų mirė. Lietuvoje ši navikinė liga pagal diagnozuojamų onkologinių ligų dažnumą per metus yra antroje–trečioje vietoje. O jei sudėsime visas diagnozuojamas gaubtinės ir tiesiosios žarnos navikines vyrų ir moterų ligas, gausime, kad storosios žarnos vėžys yra antra (trečia) labiausiai paplitusi onkologinė liga

Lietuvoje po prostatos ir odos vėžio. 2012 metų, Na- cionalinio vėžio instituto vėžio registro duomenimis, buvo diagnozuoti 1 679 storosios žarnos vėžio atvejai, ir tai vos 1 tūkst. atvejų mažiau nei prostatos vėžio ir tiek pat mažiau nei naujų odos vėžio atvejų, kurie labai retai būna mirties priežastis. Blogiausia, kad, Vėžio registro duomenimis, per 2012 metus mirė net 927 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas storosios žarnos vėžys, o tai daugiau nei 50 proc. [1]. Tai tikrai labai aktuali problema Lietuvoje, todėl pastaraisiais metais vis didesnis dėmesys skiriamas ankstyvai šių navikų diagnostikai (visoje Lietuvoje veikia storosios žarnos atrankinės patikros programa), gydymui (nauji chemoterapiniai medikamentai, naujieji biologinės terapijos medikamentai, citoredukcinės pilvaplėvės metastazių operacijos, įdiegta hiperterminė chemoterapija pilvo ertmėje, kepenų metastazių chirurginis, tiek konservatyvus gydymas ir kt.), pirminei, antrinei ir tretinei profi laktikai.

Pagrindinė šio straipsnio tema yra chemoterapijos galimybės ir jų pasirinkimas, kai storosios žarnos vėžys metas- tazuoja, o lokalus gydymas negalimas. Chemoterapija tampa vieninteliu gydymo metodu, kuris gali pailginti paciento gyvenimą, sumažinti naviko sukeliamus nepageidaujamus poveikius bei pagerinti paciento gyvenimo kokybę. Pa- grindiniai metastazavusiam storosios žarnos vėžiui gydyti vartojami chemoterapiniai medikamentai yra: 5-fl uoroura- cilas, oksaliplatina, irinotekanas, tegafuras, kapecitabinas, biologiniai medikamentai bevacizumabas, cetiksimabas, panitumumabas, afl iberceptas, regorafenibas ir kt. Dažnai šių medikamentų deriniai skiriami, kai pacientui vos tik diagnozuojama metastazavusi liga. Tada skiriami tiek chemoterapinių, tiek biologinių medikamentų deriniai, norint pasiekti metastazių operabilumą. Tačiau vos tik trečdaliui tai pavyksta. Kitais atvejais po šio agresyvaus gydymo ten- ka tik konstatuoti, kad liga išlieka ir jos sunaikinti negalima. Tada pacientui skiriama paliatyvioji chemoterapija ar biolo- ginė terapija. Čia pagrindinė vieta yra skirta fl uoropirimidi- nams. Jie yra tiek injekcinės, tiek peroralinės formos. Šiame straipsnyje pabandysime apžvelgti vieną iš table- tinės fl uoropirimidinų formos atstovo – tegafuro – klinikinį vartojimą.

Farmakodinamika

 Tegafuras priklauso pirimidinų antimetabolitams, biolo- ginėmis savybėmis jis panašus į 5-fl uorouracilą. Vykstant 5-fl uorouracilo metabolizmui, susidaro 5 fl uor-2’-dezok- siuridin-5’-monofosfatas. Jis smarkiai slopina timidilat- sintetazės aktyvumą. Dėl fermento slopinimo susidaro timidin-5’-monofosfato, kuris yra specifi nė DNR medžia- ga. Tai slopina ląstelių dalijimąsi. Kitas 5-fl uorouracilo metabolitas – 5-fl uorouridin-5’-trifosfatas – įterpiamas į RNR vietoj uracilo, ir tai sutrikdo RNR funkcionavimą. Tegafuras labiau sutrikdo RNR biosintezę nei 5-fl uoroura- cilas. Tegafuro poveikis RNR metabolizmui turi tiesiogi- nį ryšį su preparato citostatiniu poveikiu solidiniams lėtai augantiems navikams. Eksperimentinių tyrimų duomeni- mis, tegafuras ir 5-fl uorouracilas beveik vienodai stabdo navikų augimą ir iš esmės nesiskiria antiblastinio poveikio spektru. Pastebėtas visiškas kryžminis atsparumas tegafu- rui ir 5-fl uorouracilui. Tačiau pagal chemoterapinį indek- są tegafuras du kartus pranašesnis už 5-fl uorouracilą, nes pasižymi mažesniu toksiškumu, todėl tai didelis privalu- mas, palyginti su 5-fl uorouracilu: tegafuras mažiau slopina imunitetą, kaulų čiulpų funkcijas ir mažiau dirgina virški- nimo trakto gleivinę [2].

Farmakokinetinės savybės

Dėl tetrahidrofurano grupės tegafuras pasižymi itin dideliu lipofi liškumu (250 kartų didesniu nei 5-fl uorouracilo). Ši tegafuro savybė lemia jo farmakokinetikos ypatybes (greitą perėjimą per biologines membranas ir pasiskirstymą po visą organizmą, taip pat smegenų audinius). Lyginant farmakokinetikos duomenis su gydymo rezultatais, nustatyta, kad pacientų, sergančių jautriais tegafurui augliais, preparatas organizme metabolizuojamas aktyviau nei pacientų, kurių augliai nejautrūs tegafurui, organizme. Tegafuras ilgai palaiko veiksmingą 5-fl uorouracilo koncentraciją. Reikia pažymėti, kad tegafuro ski- limo laiką apriboja ne tik mikrosomų fermentai, bet ir jo gebėjimas tvirtai susijungti su kraujo plazmos baltymais.

Aktyvaus metabolito (5-fl uorouracilo) koncentracija auglyje didesnė nei aplinkiniuose audiniuose, nes auglio audiniuose yra didesnis citozolio hidrolizinių fermentų, dalyvaujančių tegafuro aktyvinime ir virtime 5-fl uorouracilu, kiekis. Be to, auglyje 5-fl uorouracilo katabolizmas vyksta sunkiau, todėl auglio audinyje jis išlieka ilgiau nei sveikuose audiniuose [2].

Klinikinių tyrimų duomenys

2005 metais M. Nogue su bendraautoriais (Ispanija) at- liko atsitiktinių imčių, atvirąjį klinikinį tyrimą, kurio tikslas buvo palyginti geriamojo tegafuro (TE) / leucovorino (LV) derinio poveikį su intraveniniu 5 fl uorouracilo (5-fU) / LV deriniu, skiriant infuziją smūgine doze, pirmos eilės išplitu-siam storosios žarnos vėžiui gydyti. Pacientai buvo suskirstyti į 2 grupes. Pirmai grupei buvo skiriamas TE 750 mg/m2 dieną 21 dieną ir LV 15 mg/m2 kas 8 valandas, tokius ciklus kartojant kas 28 dienas (pacientų skaičius – 114), o kitai gru- pei – intraveninis LV 20 mg/m2 su 5-fU 425 mg/m2 5 dienas iš eilės kas 4 savaites pirmus 2 ciklus, vėliau – kas 5 savai- tes (pacientų skaičius – 123). Gydymo atsakas procentais buvo didesnis TE / LV grupėje (27 proc., 95 proc. PI 19–35), palyginti su 5-fU / LV grupe (13 proc., 95 proc. PI 7–19) (p<0,0004). Vidutinis laikas iki ligos progresa- vimo buvo 5,9 mėnesio (95 proc. PI, 5,3–6,5; TE / LV grupėje) atitinkamai, palyginti su 6,2 mėn. (95 proc. PI, 5,4–6,9; 5-fU / LV grupe). Bendrojo išgyvenamumo me- diana buvo 12,4 mėnesių (95 proc. PI, 10,3–14,5 mėnesių; TE / LV grupėje), palyginti su 12,3 mėnesių (95 proc. PI, 8,9–15,7 mėnesių; 5-fU / LV grupe). 5-fU / LV grupėje pastebėtos III–IV laipsnio neutropenijos (4,1 vs. 0 proc.). Ne hematologinio toksiškumo nepageidaujamų poveikių dažnis buvo panašus abiejose grupėse (1 lentelė).

Gydant abiem režimais pacientų išgyvenamumas ir laikas iki na- viko progresavimo nesiskyrė. Tai rodo, kad abu gydymo režimai yra veiksmingi. Tačiau, vertinant gyvenimo koky- bės pokyčius (2 lentelė), galima teigti, kad gydymas ge- riamuoju TE, kitaip nei infuzinė terapija 5-fU / LV, reikšmingai ir smarkiai pagerina sergančiųjų išplitusiu storosios žarnos vėžiu gyvenimo kokybę. Remiantis šio tyrimo duome- nimis, TE/LV režimas yra puiki alternatyva gydant storosios žarnos vėžiu sergančius pacientus [3]. TE vartojimas gydant ankstyvą ir nemetastazavusį vėžį buvo tirtas kelete atsitiktinių imčių tyrimų. TE buvo lygintas su įprastiniu 5-fl uorouracilu. Filipe A.Calvo ir kolegos tyrė TE reikšmę gydant tiesiosios žarnos vėžį iki operacijos, derinant su radioterapija, o kitoje grupėje buvo pacientai, kurie nuo tos pačios ligos buvo gydyti įprastiniu 5-fl uorouracilo infuziniu 24 val. režimu, kuris taip pat buvo derinamas su radioterapija. Pagrindinis šio tyrimo tikslas buvo nustatyti abiejų gydomųjų schemų poveikį naviko ir limfi nių mazgų sumažėjimui ar išnykimui.

Tyrimas parodė, kad 86 pacientams, kurie atsitikti- niu būdu buvo atrinkti į dvi grupes ir kuriems skirtas visas gydymo kursas, buvo skirtingas naviko ir limfi nių mazgų atsakas į gydymą. TE ir radioterapijos grupės pacientams pastebėtas daug didesnis ir statistiškai (p=0,002) reikšmingas naviko sumažėjimo skirtumas, palyginti su 5-fl uo- rouracilo ir radioterapijos grupe. Toksiškumas buvo labai panašus. RTOG grupės toksiškumo skalės vertinimas buvo labai panašus. 3–4 laipsnio virškinimo trakto toksiškumas: viduriavimas – 2 ir 10 atvejų, atitinkamai 5-fU ir TE grupė- se, susiformavusios fi stulės – po vieną atvejį tiriamosiose grupėse ir po 10 odos 3–4 laipsnio nepageidaujamų reak- cijų. Nebuvo nė vienos toksinės ar su gydymu susijusios mirties [4, 5].

Apibendrinimas

Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, galima teigti, kad TE veiksmingumu prilygsta analogiškiems fl uoropi- rimidinams, be to, palyginti su 5-fU, TE yra geriau toleruojamas ir užtikrina geresnę pacientų gyvenimo kokybę. Taip pat svarbu paminėti ir farmakoekonominę šio vaisto naudą – jis susijęs su mažesnėmis nepageidaujamų poveikių gydymo stacionare sąnaudomis.

Žurnalo INTERNISTAS priedas ONKOLOGIJA,  2016 / 2 (19)