Meniu

Širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos acetilsalicilo rūgštimi galimybės

2014-05-02

Širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos acetilsalicilo rūgštimi galimybės

Daugeliu tyrimų įrodyta, kad ilgalaikis acetilsa­licilo rūgšties vartojimas veiksmingai, apie 25 proc., sumažina širdies ir kraujagyslių sistemos nepalan­kių įvykių (nemirtino miokardo infarkto (MI), ne­mirtino insulto ir mirštamumo dėl kardiovaskulinių priežasčių) riziką ir yra tinkamas antrinei MI ir in­sulto profilaktikai. Absoliučiais skaičiais tai atitinka sumažėjimą apie 10–20 nepalankių įvykių 1 tūkst. pacientų per metus. Kiek mažiau vartojant acetilsa­licilo rūgštį sumažėja ir mirštamumas dėl kardiovas­kulinių priežasčių. Acetilsalicilo rūgšties veiksmin­gumas ir saugumas ištirtas daugeliu tyrimų. Seniai žinoma ir apie kraujavimus, kurie dažnesni vartojant acetilsalicilo rūgštį, tačiau įrodyta, kad kardiovas­kulinių įvykių prevencijai vartojamų mažų acetilsa­licilo rūgšties dozių nauda viršija kraujavimo rizi­ką. Žinoma ir apie acetilsalicilo rūgšties dirginamą­jį poveikį skrandžio gleivinei, todėl sukurtos nau­jos kartos plėvele dengtos tabletės, kurios apsaugo skrandžio gleivinę ir pagerina gydymo toleravimą. Vis dėlto tyrimo EUROASPIRE rezultatai rodo, kad Lietuvoje gydytojai per mažai skiria, o paci­entai per mažai varto­ja acetilsalicilo rūgš­tį ir kitus trombocitų funkcijas slopinančius vaistus.

Tyrimas EUROASPIRE

Tyrimas EUROAS­PIRE atliktas siekiant įvertinti, kaip Europoje šeimos gydytojai, kar­diologai ir kiti specia­listai laikosi išeminės širdies ligos (IŠL) pre­vencijos rekomendaci­jų pacientams, kuriems diagnozuoti daugybi­niai IŠL rizikos veiks­niai, bei pacientams, kurie jau serga IŠL, antrinei kardiovaskulinių įvykių prevencijai. Taip pat ty­rime įvertinti dažniausi IŠL rizikos veiksniai ir jų paplitimas. Tyrimas EUROASPIRE IV atliktas 24 Europos šalyse, juo siekta įvertinti gyvenimo įpro­čių pokyčius, dažniausius rizikos veiksnius susir­gus IŠL, įvertinti kardioprotekcinių medikamentų vartojimą. Nustatyta, kad Lietuva labiausiai iš ty­rime dalyvavusių šalių atsilieka pagal acetilsalici­lo rūgšties ir kitų trombocitų funkcijas slopinančių vaistų vartojimą (1 pav.).

Seniai žinomas, vadinasi, patikimas

Acetilsalicilo rūgšties istorija yra ilga ir iš­skirtinė, siekia žolinės medicinos laikus. Vėliau jis buvo išskirtas iš gluosnio žievės, o veiksmin­gas salicilo junginys, kaip vaistas, mažinantis skausmą ir karščiavimą, pradėtas vartoti prieš 115 metų. Acetilsalicilo rūgšties istorija skaičiuo­ja jau 3 500 metų. Hipokratas gydė savo ligonius gluosnio žievės sultimis nuo skausmo ir karščia­vimo. Pirmas klinikinis tyrimas su gluosnio žieve

atliktas XVIII amžiuje. Tiesa, gluosnio žievėje esanti veiklioji medžiaga nebuvo žinoma iki XIX amžiaus. Išskirtoji medžiaga buvo pavadinta sa­licinu, kurią hidrolizavus ir oksidavus 1838 me­tais, gauta salicilo rūgštis. Ji buvo prastai tole­ruojama – labai dirgino skrandžio gleivinę, ta­čiau nesant alternatyvaus vaisto, XIX amžiuje buvo vartojama kaip analgetikas.

Dr. Felixas Hoffmannas 1897 metais susinteti­no acetilsalicilo rūgštį, kuri buvo daug geriau tole­ruojama, patvirtintos jos analgezinės ir antipiretinės savybės ir suteiktas firminis pavadinimas – aspiri­nas. XX amžiuje acetilsalicilo rūgštis buvo plačiai vartojama skausmui ir karščiavimui mažinti. 1950 metais dr. L. Cravenas pastebėjęs, kad acetilsalici­lo rūgštis didina kraujavimo riziką, iškėlė hipotezę, kad dėl šio poveikio ji gali apsaugoti nuo vainiki­nių arterijų trombozės (1, 2). Prasidėjo tyrimai su acetilsalicilo rūgštimi. 1971 metais farmakologas J. Vaneʼas nustatė, kad acetilsalicilo rūgštis slopi­na fermentą ciklooksigenazę (COX) ir taip suma­žina prostaglandinų ir tromboksano sintezę (3). Už šį atradimą mokslininkas buvo apdovanotas Nobe­lio premija.

2002 metais atlikta 287 klinikinių tyrimų meta­analizė, kuri apėmė 135 tūkst. pacientų (4). Remian­tis jos rezultatais, suformuluotos išvados, kad ace­tilsalicilo rūgštis mažomis dozėmis yra veiksmin­gas vaistas profilaktikai pacientams, sergantiems nestabilia ir stabilia krūtinės angina, persirgusiems MI, insultu ar sergantiems periferinių arterijų ligo­mis arba prieširdžių virpėjimu. Acetilsalicilo rūgš­tis yra veiksmingas trombocitų funkcijas slopinan­tis vaistas, tinkamas vartoti ilgą laiką.

Acetilsalicilo rūgšties veikimas

Vaistas ilgam slopina trombocitų fermento COX aktyvumą, o tai slopina tromboksano (Tx)A2 susida­rymą. Trombocituose susidarius TxA2, prasideda jų aktyvinimas ir toliau seka jų agregacija (32). Taigi tokiu būdu acetilsalicilo rūgštis slopina trombocitų agregaciją. trombocitai/2631">trombocitai/2631">Trombocitai negali regeneruoti COX, to­dėl acetilsalicilo rūgšties poveikis išlieka visą trom­bocito gyvavimo laiką (7–10 dienų). Kai kurios kli­nikinės situacijos yra susijusios su sumažėjusiu ace­tilsalicilo rūgšties poveikiu blokuojant trombocitų COX-1 aktyvumą: numatomas vainikinių arterijų šuntavimas (33), pirminė trombocitemija (34), vai­nikinių arterijų liga ir metabolinis sindromas/2384">sindromas (35) bei 2 tipo cukrinis diabetas (36). Visose šiose si­tuacijose yra padidėjusi trombocitų aktyvacija in vivo (32). Acetilsalicilo rūgšties pusinės eliminaci­jos laikas yra trumpas (apie 20 min.), o jo ilgalaikį poveikį lemia COX-1 acetilinimas/14">acetilinimas kaulų čiulpų me­gakariocituose ir sumažėjusi baltymo sintezė trom­bocituose (37, 38). Dėl šios priežasties acetilsalicilo rūgštį galima vartoti 1 k./d., jei siekiama trombocitų funkcijas slopinančio poveikio.

Maža dozė – optimali dozė

Tik XX amžiaus pabaigoje pastebėtas reikš­mingas mirštamumo nuo IŠL sumažėjimas – net 53 proc. (5, 6). Mirštamumas sumažėjo labiausiai dėl pradėtos širdies ir kraujagyslių ligų antrinės prevencijos strategijos (7), o svarbiausia jos dalis buvo acetilsalicilo rūgšties skyrimas mažomis do­zėmis. Europos kardiologų draugijos gairėse nuro­dytos acetilsalicilo rūgšties dozės, kurios priklau­so nuo diagnozės. Diagnozavus MI be ST pakilimo arba nestabiliąją krūtinės anginą, rekomenduojama pirminė acetilsalicilo rūgšties dozė 160–325 mg/d., o toliau tęsti 75–100 mg/d. (1A lygio rekomenda­cijos) (8–10). Diagnozavus MI su ST pakilimu, re­komenduojama perkutaninė transliuminalinė an­gioplastika (PTA) ir visiems ligoniams skirti 150– 325 mg/d. geriamosios acetilsalicilo rūgšties (jei li­gonis negali nuryti tablečių, acetilsalicilo rūgšties po 250–500 mg/d. skiriama į veną) (11, 12), palaiko­moji dozė – 75–150 mg/d. visą gyvenimą. Siekiant įrodymais pagrįsti optimalios acetilsalicilo rūgšties dozės sąvoką, atlikta daug tyrimų ir metaanalizių. Štai 10 klinikinių tyrimų metaanalizė (14) atsklei­dė, kad kraujagyslių sistemos nepalankių įvykių daž­nis, vartojant 500–1 500 mg/d. acetilsalicilo rūgš­ties, sumažėjo 19 proc., vartojant 160–325 mg/d. – 26 proc., o vartojant 75–150 mg/d. – 32 proc. Ty­rime CURE įvertintas acetilsalicilo rūgšties veiks­mingumas ir toleravimas bei palygintas gydymas acetilsalicilo rūgštimi su gydymu acetilsalicilo rūgš­ties ir klopidogrelip deriniu (2 pav.) (15). Paaiškė­jo, kad kuo didesnė acetilsalicilo rūgšties dozė, tuo reikšmingai dažnesni (p=0,0001) yra kraujavimai, o mažinant acetilsalicilo rūgšties dozę, sumažinamas kraujavimų dažnis beveik nepakeičiant veiksmin­gumo. Nustatyta, kad optimali yra ≤100 mg/d. ace­tilsalicilo rūgšties dozė, ypač derinyje su klopido­greliu. 31 klinikinio tyrimo metaanalizė patvirtino, kad acetilsalicilo rūgštis mažomis dozėmis sumaži­na kraujavimų riziką iki minimalios. Nustatyta, kad vartojant 200 mg/d. – net 5,12 proc. (16). Tyrimu CURRENT OASIS-7, ku­riame dalyvavo apie 26 tūkst. pacientų, prieita prie išvados, kad veiksmingumas ir saugumas išlieka toks pat vartojant acetilsalicilo rūgštį tiek didelė­mis, tiek mažomis dozėmis, todėl pirmenybę reikia teikti mažai dozei (17).

Acetilsalicilo rūgštis pirminei ir antrinei profilaktikai

Acetilsalicilo rūgštis mažomis dozėmis penkta­daliu ar net ketvirtadaliu sumažina reikšmingų ko­ronarinių įvykių dažnį, tai įrodyta klinikiniais ty­rimais (29, 39). Net 6 placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad acetilsalici­lo rūgštis 23–51 proc. sumažina mirtinų ir nemirti­nų koronarinių įvykių santykinę riziką pacientams, sergantiems stabiliąja krūtinės angina (40), nesta­biliąja krūtinės angina (41–44) ir ūminiu MI (39). Acetilsalicilo rūgštis panašiai apsaugo nuo nemir­tinų MI tiek mažos, tiek didelės rizikos pacientus.

Acetilsalicilo rūgšties nauda pirminei profilak­tikai nėra galutinai patvirtinta, nes klinikiniai tyri­mai, kurie buvo atlikti būtent šiuo tikslu, nėra vie­nalyčiai, jų metaanalizėse nebuvo vertinamos indi­vidualios pacientų charakteristikos, todėl negalima patikimai palyginti acetilsalicilo rūgšties naudos ir rizikos prognostiškai svarbioms pacientų grupėms (vyresnio amžiaus pacientams ar tiems, kuriems yra padidėjusi IŠL rizika). Gairėse acetilsalicilo rūgštis rekomenduojama pirminei prevencijai pacientams, kurių rizika susirgti IŠL yra bent vidutinė (45–47).

Acetilsalicilo rūgštis mažomis dozėmis veiks­mingai apsaugo maždaug nuo penktadalio atero­trombozinių kraujagyslinių komplikacijų (nemirti­no MI, nemirtino insulto ar mirties nuo kraujagys­lių sistemos ligos). Tai įrodyta atlikus 16-os antri­nės prevencijos klinikinių tyrimų metaanalizę (29). Taip pat nustatyta, kad antrinei prevencijai vartoja­mos acetilsalicilo rūgšties nauda viršija galimo krau­javimo riziką. Nutraukus acetilsalicilo rūgštį, kuri paskirta antrinei prevencijai, apie 40 proc. padidė­ja santykinė išeminio insulto ir MI rizika, palyginti su gydymo tęsimu (30, 31).

insultas/1229">insultas/1229">Insultas ir praeinantysis smegenų išemijos priepuolis (PSIP) pasaulyje išlieka labai svarbio­mis sveikatos problemomis. Tai yra 3 pagal dažnį mirties priežastis išsivysčiusiose šalyse po širdies ligų ir vėžio. Apie 70 proc. pacientų po patirto in­sulto išlieka neįgalūs, todėl pablogėja jų gyveni­mo kokybė (18). Antrinė prevencija sumažina pa­kartotinio insulto riziką. Apie 50 proc. pakarto­tinių insultų įvyksta pirmomis paromis po PSIP arba pirminio insulto. Daugybėje rekomendaci­jų akcentuojama skubios intervencijos svarba pa­tyrus insultą, priimtina koncepcija, kad uždelstas laikas reiškia prarastas smegenis (19, 20). Reko­menduojama acetilsalicilo rūgštis mažomis dozė­mis (100–300 mg/d.) (21). Tyrimais CAST ir IST patvirtinta, kad pradėjus vartoti acetilsalicilo rūgš­tį per 48 val. nuo pirmųjų insulto simptomų arba per 24 val. nuo užmigimo, jei insultas/1229">insultas/1229">insultas nutiko mie­gant, reikšmingai sumažėja ankstyvų pakartotinių insultų dažnis (22). Geriau supratus insulto pato­fiziologiją, galima suformuluoti tikslesnes antri­nės prevencijos rekomendacijas priklausomai nuo insulto rizikos veiksnių, pagal tai gydymas antia­gregantais indikuotinas esant arterioarterinės em­bolijos rizikai (23). Atlikus 287 tyrimų metaanali­zę (24, 25) nustatyta, kad acetilsalicilo rūgštis, pa­lyginti su placebu, reikšmingai sumažino nemirti­no pakartotinio insulto dažnį (atitinkamai 8,3 proc. ir 10,8 proc.; p<0,0001). Tyrimu CAPRIE nusta­tyta, kad acetilsalicilo rūgštis ir klopidogrelis an­trinei insulto profilaktikai yra vienodai veiksmin­gi (26). Šių vaistų derinys reikšmingai padidina intrakranijinio ir gastrointestinalinio kraujavimų riziką (27, 28), o veiksmingumo padidėjimas yra  menkas ir statistiškai nepatikimas, todėl klopido­grelio ir acetilsalicilo rūgšties derinys nėra priim­tinas antrinei insulto prevencijai.

Acetilsalicilo rūgšties poveikis skrandžiui

Net ir mažos acetilsalicilo rūgšties dozės dirgi­na viršutinės virškinimo trakto dalies gleivinę, to­dėl šio vaisto dažnai pasitaikantys šalutinio povei­kio reiškiniai yra dispepsija/4503">dispepsija, gastroezofaginis ref­liuksas, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opali­gė ir jos komplikacijos (48). Neseniai atliktu tyri­mu nustatyta, kad apie 25 proc. pacientų, vartojan­čių acetilsalicilo rūgštį mažomis dozėmis antrinei širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai, pasireiškė nepageidaujamos vaisto reakcijos virškinimo trak­tui (49). Jautresni yra pacientai, kuriems padidėjusi rizika sirgti virškinimo trakto ligomis (48, 50), jie dažniau nutraukia acetilsalicilo rūgšties vartojimą arba vaistą geria nereguliariai (51–53), tuomet šir­dies ir kraujagyslių sistemos nepalankių įvykių rizi­ka ypač padidėja (54, 55). Atlikus metaanalizę įro­dyta, kad ši rizika reikšmingai padidėja jau po ke­lių savaičių nutraukus acetilsalicilo rūgšties varto­jimą (56). dispepsija/4503">Dispepsija ir virškinimo trakto opos at­siranda dėl tiesioginio acetilsalicilo rūgšties povei­kio skrandžio gleivinei ir dėl prostaglandinų sinte­zės slopinimo (57). Acetilsalicilo rūgšties tabletės, dengtos plėvele, netirpsta skrandyje, taip sumaži­namas skrandžio gleivinės dirginimas ir komplika­cijų dažnis. Plėvelė ištirpsta ir acetilsalicilo rūgštis atsipalaiduoja dvylikapirštėje žarnoje.

Plėvele dengtos acetilsalicilo rūgšties table­tės (Aspirin® Cardio) lėčiau rezorbuojamos, todėl tinkamesnės pirminei ir antrinei profilaktikai, nei ūminiam skausmui ir uždegimui malšinti. Jas gali­ma vartoti saugiai ilgesnį laiką nei tabletes, nepa­dengtas plėvele.

Atliktas dvigubai aklas, perspektyvinis tyrimas, kuriame dalyvavo 20 savanorių, atsitiktinai paskirs­tytų vartoti acetilsalicilo rūgštį be plėvelės (300 mg) ir su plėvele (300 mg) 5 dienas. Po vartojimo kurso visiems tiriamiesiems atliktos skrandžio endoskopi­jos. Vartojusiųjų acetilsalicilo rūgštį, dengtą plėvele, grupėje skrandžio erozijų ir kraujavimo iš gleivinės buvo mažiau, nei vartojusių paprastą acetilsalicilo rūgštį (58). Atlikta ir daugiau panašių palyginamų­jų tyrimų. Metaanalizėje, kurioje apžvelgta 18 tyri­mų (tirti paprastos ir plėvele dengtos acetilsalicilo rūgšties skirtumai), atrinkti stipriausi tyrimai (pa­kankamos atsitiktinės atrankos imtys, dvigubai aklai kontroliuojami, p<0,05, remtasi endoskopijomis) ir padaryta išvada, kad acetilsalicilo rūgšties tabletės, dengtos plėvele (netirpstančia skrandyje), sukelia mažiau virškinimo sistemos komplikacijų nei pa­prastos acetilsalicilo rūgšties tabletės (59). Neirias skrandyje tabletes su skrandžio rūgštims atsparia plėvele (Aspirin® Cardio) rekomenduojama skirti pirminei ir antrinei širdies ir kraujagyslių sistemos ligų profilaktikai.informacija

Apibendrinimas

Nepaisant visų įrodymų, kad acetilsalicilo rūgš­tis veiksmingai mažina kardiovaskulinių įvykių ri­ziką ir yra saugi mažomis dozėmis, galima teigti, kad Lietuvoje pirminei ir antrinei širdies ir krauja­gyslių ligų prevencijai ji vartojama ne taip dažnai. Acetilsalicilo rūgšties veiksmingumas antrinei šir­dies ir kraujagyslių ligų prevencijai yra gerai ištir­tas ir įrodytas. Deja, acetilsalicilo rūgšties klinikinė nauda pirminei prevencijai yra mažiau žinoma, todėl pirminei profilaktikai acetilsalicilo rūgštis rekomen­duojama tik gerai įvertinus naudą ir galimą krauja­vimo riziką. Tyrimais įrodyta, kad optimali acetilsa­licilo rūgšties dozė yra maža (75–100 mg/d.). Taip pat įrodyta, kad prevencijai reikalingas ilgalaikis gy­dymas acetilsalicilo rūgštimi, tačiau tuomet padidė­ja kraujavimo rizika, o tai yra pagrindinė priežastis, kodėl pacientai savavališkai nutraukia gydymą arba vaistą vartoja nereguliariai. Todėl svarbu rinkis kuo saugesnę acetilsalicilo rūgšties formą – ilgalaikiam gydymui rekomenduojama skirti acetilsalicilo rūgš­ties tabletes su skrandžio rūgštims atsparia plėvele (Aspirin® Cardio). Šios tabletės netirpsta skrandy­je ir apsaugo jo gleivinę, veiklioji medžiaga atsipa­laiduoja dvylikapirštėje žarnoje. Jas galima saugiai vartoti ilgą laiką. 

Parengė gyd. Rasa Geigalienė

Rašyti komentarą

Captcha