Meniu

Refrakterinė gastroezofaginio refliukso liga: kaip gydyti?

2016-06-13

Refrakterinė gastroezofaginio refliukso liga: kaip gydyti?

Įvadas

Gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) gydy­mas ne visada gali būti sėkmingas. Net skiriant pro­tono siurblio inhibitorius (PSI), refliukso simptomai ar endoskopinis ezofagito vaizdas išlieka. Apie 10– 40 proc. GERL atvejų negaunama atsako gydant įprastinėmis PSI dozėmis. Daugeliui šių pacientų nustatoma neerozinė GERL forma ar funkcinis rė­muo. Jiems suminis atsakas į gydymą standartine vienkartine PSI doze 4 savaites siekia 37 proc., o esant eroziniam ezofagitui – 56 proc. Refrakterinės (atsparios gydymui) GERL apibrėžimas yra prieš­taringas, nes tai yra nuo paciento priklausomas fe­nomenas, o skirtingas simptomų dažnis ir stiprumas tik apsunkina diagnostiką gydymą. Sergant refrak­terine GERL, būtina pacientą ištirti papildomai, o ligos simptomus suvaldyti didesnėmis PSI dozės.

Kodėl patiriame gydymo PSI nesėkmių?

Vartojimo klaidos. Tik 46 proc. pacientų PSI varto­ja tinkamai, iš jų 39 proc. vartojo prieš miegą, o 4 proc. pagal poreikį. PSI griežtai turi būti vartojami 30 min. prieš pusryčius, ypač refrakterinės GERL atveju.

Bendradarbiavimas. Pastebėta, kad GERL ser­gantys pacientai linkę nesilaikyti gydymo instruk­cijų – po 1 ir 6 mėnesių atitinkamai tik 55 proc. ir 30 proc. pacientų gydėsi taip, kaip nurodė gydytojas. Svarbu pasiekti bendrą sutarimą su pacientu, ypač tais atvejais, kai atsakas gydant PSI yra per men­kas, tad daug reikšmės teikiama paciento mokymui.

Funkcinis rėmuo ir padidėjęs stemplės jautru­mas. Tyrimų duomenimis, net 58 proc. pacientų, ku­riems nebuvo atsako gydant PSI, nustatytas funkci­nis rėmuo. Įrodyta, kad funkcinis rėmuo yra viena dažniausių nesėkmingo gydymo PSI priežasčių. Ma­noma, kad šiems pacientams pasireiškia padidėjęs stemplės spindžio jautrumas dirgikliams, esantiems spindyje. Ši būklės analogiška visceralinei hiperal­gezijai, kuri sutinkama esant nekardialiniam krūti­nės skausmui, funkcinei dispepsijai, dirgliąjai žar­nai. Pacientus, kuriems padidėjęs stemplės jautru­mas, galima sėkmingai gydyti PSI.

Silpnas rūgštinis ar šarminis refliuksas (ne rūgš­tinis refliuksas). Atliekant stemplės spindžio daugia­kanalį impedanso tyrimą, nustatytas silpnai rūgštinis ar šarminis refliuksas, persistuojantis GERL simp­tomus, nepaisant gydymo PSI. Šią būklę galima paaiškinti 2 mechanizmais – tai stemplės sienelės ištempimas dėl padidėjusio refliuksato tūrio ir pa­didėjusio jautrumo silpnai rūgštiniam refliuksatui.

Liekamasis rūgšties refliuksas. Pacientams, ku­riuos gydant PSI pasireiškia persistuojantis rėmuo, nustatomas liekamasis rūgštinis refliuksas. Pacien­tams, vartojantiems PSI 1–2 k./d., refrakterinė GERL nustatyta atitinkamai 31 proc. ir 4 proc. atvejų.

Tulžinis refliuksas (biliarinis refliuksas). Tulžinis refliuksas sudaro 10–15 proc. ne rūgštinio refliuk­so atvejų, taip pat gali pasireikšti kartu su rūgštiniu refliuksu. Tulžies rūgštis esanti refliuksate – svar­biausias veiksnys, palaikantis refrakterinį rėmenį. Gydymas PSI ir visiška skrandžio rūgšties gamy­bos supresija neapsaugo nuo tulžinio refliukso ir jo sukelto refrakterinio rėmens.

Naktinis rėmuo. Iki 70 proc. pacientų, vartojusių PSI 2 k./d., turi ilgesnius nei 60 min. periodus, ypač naktį, kai skrandžio pH <4. Naktinis rėmuo yra vie­na pagrindinių refrakterinės GERL priežasčių. At­liekant 24 val. sergančių GERL ir sveikų asmenų, kuriems skirta PSI 2 k./d., pH stebėjimą , nustatyta, kad dėl naktinio rėmens sergantiems GERL ezogfa­gito simptomai buvo labiau išreikšti (33 proc. paci­entų, sergančių GERL, 50 proc. GERL ir Barretto stemple ir tik 8 proc. sveikiems asmenims).

Metabolizmo skirtumai. PSI metabolizuojami per citochromo sistemos CYP2C izoenzimą. Kai ku­riais atvejais dėl genetiškai determinuotų priežasčių PSI metabolizuojami greičiau, todėl skrandžio rūgš­ties gamybą slopinantis poveikis būna menkesnis.

Sumažėjęs bioprieinamumas. Atskirų PSI biopriei­namumas gali skirtis priklausomai nuo aplinkos ir ga­mybos sąlygų. Skirtingas įvairių PSI bioprieinamu­mas neturi jokios kliniškai reikšmingos įtakos skran­džio rūgšties sekrecijos slopinimui, nėra įrodytas vieno kurio nors PSI pranašumas kito atžvilgiu. Antai, ome­prazolo 20–40 mg dozių bioprieinamumas atitinkamai 15 iki 60 mg siekia 80 proc. Nepaisant šių skirtumų, abu vaistai vienodai veiksmingai slopina skrandžio rūgšties sekreciją: skiriant 15 mg ir 30 mg lanzopra­zolo maistu stimuliuota sekrecija sumažėjo 48 proc. ir 82 proc., o skiriant 20 mg ir 40 mg omeprazolo – 39 proc. ir 83 proc. Kiekvienam organizme PSI bio­prienamumas gali skirtis, todėl kai kuriais atvejais ne­pavyksta efektyviai nuslopinti skrandžio rūgšties se­krecijos, GERL simptomai išlieka net ir taikant gydy­mą didesnėmis PSI dozėmis.

Atsparumas vaistams. Atsparumas gydymui PSI – itin reta būklė. Spėjama, kad ji neturi įtakos refrakterinei GERL išsivystyti.

Uždelstas gijimas. Visiškas simptomų išnykimas gydant PSI – 11,5 proc. per savaitę. Endoskopiškai visiškas išgijimas daugumai pacientų stebimas po 8 savaičių. Esant sunkiai GERL (pagal Los Andželo klasifikaciją C ar D ezofagitas), sveikstama ilgiau.

Psichologinės komorbidinės būklės. Nerimas, is­terija, depresija/4455">depresija yra susiję su GERL simptomų pa­sireiškimu. Apie šias būkles reikėtų pagalvoti, kai simptomai silpnai koreliuoja su refliukso įvykiais ir gydymas PSI būna neveiksmingas.

Paciento ištyrimas įtariant refrakterinę GERL

Pirmas žingsnis – bendradarbiavimas su pacien­tu laikantis paskirto gydymo režimo ir paciento gy­venimo būdo keitimas. Taip pat būtina įvertinti ref­rakterinės GERL rizikos veiksnius:

● padidėjęs kūno masės indeksas;
● slankiojanti hiatinė išvarža;
● dažnesnis dujų, skysčių, maisto refliuksas;
● neefektyvus skrandžio rūgšties sekrecijos slopi­nimas PSI;
pepsinas ar tulžies rūgštis skrandžio sultyse;
● apatinio stemplės sfinkterio hipotenzija;
● neefektyvi stemplės peristaltika;
● žemas porefliuksinio rijimo sukeltas peristaltinės bangos indeksas;
● padidėjęs stemplės jautrumas (centrinis ar peri­ferinis);
● ultrastruktūriniai ir funkciniai stemplės epitelio pakitimai.

Refrakterinę GERL būtina atskirti nuo kitų ligų:

● funkcinės dispepsijos;
● achalazijos;
● stemplės vėžio;
● stemplės striktūros (disfagijos);
● kitos ezofagito priežasties (eozinofilinis ezofagi­tas, candida, pūslelinės viruso, NVNU vartojimo ar radiacijos sukeltas ezofagitas);
● skrandžio stazės.

Kai nėra pavojingų simptomų (disfagijos, odi­nofagijos, anoreksijos, svorio kritimo, kraujavimo), empiriniam gydymui PSI dozės dvigubinamos. Ki­tais atvejais atliekamas papildomas paciento ištyri­mas (1 pav.).

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" alt="" />

GERL gydymo taktika

GERL gydymą būtų galima suskirstyti į 2 eta­pus – indukcinį ir palaikantį remisiją. Pastaruo­ju metu gydant padidėjusį rūgštingumą laikoma­si pakopos žemyn principo, kai PSI skiriami iš karto standartinėmis dozėmis, o pereinama prie palaikomųjų dozių. PSI dozavimas pateikiamas 1–2 lentelėse.

GERL gydymo rekomendacijos:

● esant A ir B laipsnio eroziniam ezofagitui (pagal Los Andželo klasifikaciją), rekomen­duojama 4–8 savaites skirti standartines PSI dozes. Jei simptomai išlieka, kartojama endos­kopija, ir, radus erozijų, gydymas tęsiamas dar 4 savaites;
● diagnozavus C ir D laipsnio erozinį refliuksinį ezofagitą, PSI vartojami 8–12 savaičių, o remi­siją palaikantis gydymas trunka 4–8 savaites;
● neerozinę GERL siūloma gydyti PSI 4 sa­vaites, o vėliau vartoti vaistus pagal poreikį  arba nedidelėmis palaikomosiomis PSI dozėmis remisijai palaikyti.



Tačiau gydymo rezultatai yra blogesni nei erozinio GERL atveju;

● atipinei GERL rekomenduojama vartoti PSI dvigubomis standartinėmis dozėmis ne mažiau kaip 12 savaičių. Nesant efekto, reikėtų patiks­linti diagnozę. Jei atsakas geras, siūloma mažinti PSI dozę iki mažiausios veiksmingos. Būklei ne visai pagerėjus – tęsti gydymą tomis pačiomis dozėmis iki 6 mėnesių;
● daugumai pacientų nutraukus indukcinę terapiją ir netaikant palaikomosios terapijos, GERL atsinau­jina;
● palaikomajam gydymui rekomenduojama pusė PSI dozės, vartotos remisijai pasiekti. Ši taktika veiksminga 80 proc. ligonių, tačiau kitiems 20 proc. (sergantiems sunkesnio laipsnio ezofagitu) suma­žinti dozę yra rizikinga;
● svarbiausias Barretto stemplės gydymo tikslas – palengvinti simptomus, sulėtinti jos progresavimą į navikinę ligą. Rekomenduojama vartoti vaistus 2 k./d., perpus padidinant standartines PSI dozes;
● nesant efekto gydant refrakterinę GERL įprastinė­mis PSI dozėmis, dozę reikėtų padidinti perpus, skiriant 1–2 k. (30 min. prieš pusryčius ir 30 min. prieš vakarienę). Gydymo taktika pateikiama 2 pav.

Kelias į GERL gydymo sėkmę

Omeprazolo savybės

Skrandžio sulčių išsiskyrimo slopinimas – svarbiau­sias su padidėjusia skrandžio rūgšties sekrecija susiju­sių ligų, taip pat ir GERL, gydymo tikslas. PSI geriau nei kiti žinomi vaistai palaiko skrandžio pH didesnį nei 4. Šis parametras objektyviausiai atspindi PSI farma­kodinaminius ir klinikinius efektus, gydant pacientus, sergančius ligomis dėl padidėjusio skrandžio rūgštin­gumo. Omeprazolas stipriai slopina skrandžio rūgšties išsiskyrimą, todėl greičiau išnyksta simptomai ir sugyja ezofagitas. Omeprazolas sukelia tiesioginį, nuo dozės priklausomą fermento H+/K+ adenozintrifosfatazės, nuo kurios priklauso skrandžio sulčių sekrecija pasieninėse skrandžio ląstelėse, slopinimą. Dėl tokio selektyvaus, nepriklausomo nuo membranos receptorių, pvz., jautrių histaminui H2, jautrių muskarinui M1 bei gastrinerginių receptorių, intraceliulinio poveikio omeprazolas pri­klauso savarankiškai vaistų, slopinančių druskos rūgš­ties galutinį sekrecijos procesą, grupei. Dėl omeprazo­lo poveikio mažėja ne tik bazinė, bet ir skatinama bet kokiu stimuliatoriumi druskos rūgšties sekrecija. Medi­kamentas didina skrandžio sulčių šarmingumą (didina pH) ir mažina skrandžio sekrecijos tūrį. Omeprazolas, kaip silpna bazė, kaupiasi pasieninių ląstelių rūgščio­joje dalyje, čia iš pradžių jonizuojamas ir tik jonizuo­ta vaisto forma slopina fermentų aktyvumą. Jei pH yra mažesnis negu 4, iš omeprazolo greičiau atsiranda vei­klioji medžiaga omeprazolo sulfenamidas. Jo buvimo ląstelėje laikas yra ilgesnis už omeprazolo bazės pusi­nės eliminacijos iš plazmos periodą. Gana didelis rūgš­tingumas (mažas pH) būna tik pasieninėse ląstelėse, to­dėl omeprazolo poveikis yra labai selektyvus. Ilgalai­kio gydymo omeprazolu metu dėl rūgšties sekrecijos slopinimo vidutiniškai padidėja gastrino koncentracija.

Išgertas omeprazolas pradeda veikti po 1 val., po 2 val. poveikis būna stipriausias, tačiau nuo dozės pri­klausomas sekrecijos slopinimas trunka 24 val. Jis pri­klauso nuo dozės. Didžiausias vaisto veiksmingumas pasireiškia po 4 dienų. Vaistas sumažina per 24 val. išsi­skyrusių skrandžio sulčių kiekį ne mažiau kaip 80 proc.

Inovatyvi omeprazolo forma užtikrina prognozuojamą vaisto veikimą

Omeprazolas – galingas skrandžio rūgšties slo­pintojas. Jo stabilumas priklauso nuo terpės pH: ome­prazolas yra neatsparus skrandžio rūgšties poveikiui ir iš dalies suyra rūgščioje skrandžio terpėje iki pa­tekimo į plonąją žarną, kur vyksta omeprazolo ab­sorbcija. Tad iki patekimo į kraują jam būtina ap­sauga nuo agresyvios skrandžio rūgšties terpės. Omeprazolo stabilumui išlaikyti išleidžiamos įvai­rios jo formos su žarnyne tirpiais apvalkalais. Ta­čiau šis apsauginis mechanizmas yra veiksmingas, apsaugant omeprazolą nuo skrandžio sulčių, tačiau turi kitą neigiamą savybę – žarnyne tirpus tabletės apvalkalas pats gali ardyti veikliąją medžiagą, ku­rios apsaugai buvo sukurtas.

Atsižvelgiant į omeprazolo chemines savybes buvo kuriamos įvairios jo formos, kurios turėtų užtikrinti norimą preparato bioprieinamumą. Antai omeprazolą patalpinus į granules specialiu apval­kalu, veiklioji medžiaga saugiai pasiekia plonąjį žarnyną – ten, kur vyksta preparato absorbcija. To­kia inovatyvi kapsulių technologija užtikrina pro­gnozuojamą vaisto veikimą įvairiose virškinimo trakto dalyse. Granulių struktūra padeda išsaugo­ti cheminį ir mechaninį preparato stabilumą, saugo veikliąją medžiagą nuo rūgščios skrandžio terpės, o granulės gerai tirpsta ir veiklioji medžiaga yra pui­kiai įsisavinama plonajame žarnyne. Be to, kapsu­lių gamyboje naudojamas specialiai sukurtas dvigu­bas apvalkalas, saugantis omeprazolą ir nuo skran­džio rūgšties, ir nuo savo žarnyne tirpaus apvalkalo. Dvigubas kapsulės padengimas užtikrina omepra­zolo stabilumą ir maksimalų poveikį. Siekiant ilgą laiką išsaugoti omeprazolo fizinį – cheminį stabi­lumą aplinkoje, inovatyvios kapsulės pakuojamos į specialius flakonus su drėgmės sugėrėju dangtelyje. Vadinasi, atmosferos drėgmė, patenkanti į flakoną jį atidarius, yra visiškai absorbuojama, preparatas yra apsaugomas nuo tiesioginio kontakto su nepalankia aplinka. Įrodyta, kad omeprazolo stabilumo lygis, saugant nepalankiose sąlygose (temperatūra 40 ˚С, drėgmė 75 proc.), per 6 mėnesius išliko 70 proc., o neapsaugoto preparato – vos 10 proc.

Omeprazolo pritaikymas klinikinėje praktikoje

Viena omeprazolo skiriamųjų savybių – skirtin­gos jo išleidimo formos, t. y. 20 mg ir 40 mg. PSI poveikis skrandžio rūgšties gamybai ir pH yra pri­klausomas nuo dozės, todėl vaisto dozė parenkama individualiai. Ligai paūmėjus, galima skirti ome­prazolo po 40 mg 1 k./p. (esant reikalui, dozė pa­didinama perpus) – stipriau slopinama sekrecija ir greičiau palengvinami nemalonūs ligos simptomai. Būklei pagerėjus, preparato dozę galima sumažinti iki 20 mg. Omeprazolas po 20 mg naudojamas pa­laikomojo gydymo schemose ar gydant Helicobac­ter pylori infekciją. Remisijos periodu naudojamos įvairios palaikomojo gydymo omeprazolo schemos (gydymas pagal poreikį, pertraukiamas gydymas ir kt.), kurios leidžia gydymą pritaikyti prie paciento individualių ypatybių ir jo gyvenimo būdo.

Omeprazolo 20 mg ir 40 mg dozes skiriamos klinikinėje praktikoje gydant opinę ligą refliuksinį ezofagitą, Zollingerio-Ellisono sindromą ir kitas virškinimo trakto ligas, susijusias su padidėjusiu skrandžio rūgštingumu. Omeprazolas, skiriamas 1 k./d., veiksmingai mažina skrandžio rūgšties se­kreciją 24 val. per parą, pasižymi ilgalaikiu an­tisekreciniu poveikiu. Esant refrakterinei GERL formai, taip pat ir kitoms būklės (atipinė GERL, Barretto stemplė ar esant nesėkmei gydant stan­dartinėmis PSI dozėmis), dozę rekomenduojama padidinti perpus.

Šaltinis: "Internistas" Nr.3, 2016m.

Rašyti komentarą

Captcha