Meniu

Prieširdžių virpėjimu sergančių pacientų insulto profilaktika dabigatranu

2016-03-02

Prieširdžių virpėjimu sergančių pacientų insulto profilaktika dabigatranu

Įvadas

Insulto profilaktikai pacientams, sergantiems nevožtuvinės kilmės prieširdžių virpėjimu (PV), jau keletą metų dažniau skiriami ne vitamino K antagonistai geriamieji antikoaguliantai, kuriuos kaip puikią alternatyvą varfarinui patvirtino tiek klinikinių tyrimų rezultatai, tiek ir reali prakti­ka. Išeminis insultas/1229">insultas yra pagrindinė PV kompli­kacija. Sergant PV ir nevartojant jokių vaistų in­sulto prevencijai, insulto dažnis per metus yra 5 proc., o įskaičiavus praeinančiuosius smege­nų išemijos priepuolius (PSIP) ir nebyliuosius insultus, dažnis padidėja iki 7 proc. (1). Nusta­tyta, kad PV sukeltas insultas/1229">insultas daugiau nei pusei ligonių lemia negalią, o 50 proc. pacientų mirš­ta per pirmuosius metus po insulto (14–16). Pa­cientams, sergantiems nevožtuviniu PV, būtina įvertinti insulto riziką ir nuspręsti dėl gydymo antikoaguliantais būtinybės. Šiai rizikai įvertin­ti priimta naudoti CHADS2 skalę. Kuo daugiau balų surenkama, tuo didesnė insulto rizika. Ser­gantiems nevožtuviniu PV pacientams, varfari­nas sumažina insulto riziką apie 60 proc., tačiau jo vartojimas yra ilgalaikis ir labai nepatogus dėl sudėtingo dozės titravimo ir būtinų nuolati­nių kraujo krešumo tyrimų (2, 3). Būtent dėl šių priežasčių tik apie pusei pacientų, vartojančių varfariną, yra tinkamai parinkta vaisto dozė ir užtikrinama optimali antikoaguliacija. Vadinasi, likusiai daliai pacientų yra padidėjusi kraujavi­mo arba trombinės embolijos rizika.

Padėtis pasaulyje labai pasikeitė, kai rinko­je atsirado ne vitamino K antagonistai geriamieji antikoaguliantai. Juos vartoti daug patogiau nei varfariną. Todėl jų svarba klinikinėje praktikoje vis didėja. Pastaruoju metu atnaujintose gairėse ne vitamino K antagonistai geriamieji antikoagulian­tai yra pripažįstami kaip pirmo pasirinkimo vais­tai insulto prevencijai pacientams, sergantiems PV, o dauguma specialistų asociacijų pasaulyje jiems suteikia pirmumo prieš varfariną statusą. Daugiau įgijus klinikinės patirties, tampa aktua­lios ne vien klinikinių tyrimų su vaistais išeitys, bet ir jų vartojimo rezultatai kasdienėje klinikinėje praktikoje. Dažnai klinikinių tyrimų rezultatai ir realaus gyvenimo gydymo praktika skiriasi, nes klinikiniuose tyrimuose dalyvaujantys pacientai yra daug griežčiau stebimi, labiau motyvuojami ir nuolat prižiūrimi, todėl tikėtina, kad ir vaisto saugumo ir veiksmingumo rezultatai gali skirtis. Neseniai atliktas JAV draudimo duomenų ba­zių tyrimas pateikė rezultatus, kurie atitinka gau­tus klinikiniame tyrime RELY – dabigatranas veiksmingesnis ir saugesnis nei varfarinas/2759">varfarinas insul­to profilaktikai pacientams, sergantiems nevož­tuviniu PV.

Dabigatrano veiksmingumo ir saugumo įrodymai

III fazės klinikiniu tyrimu RELY lygintas da­bigatrano (110 mg ir 150 mg 2 k./d.) ir varfarino trombinių embolijų riziką mažinantis poveikis pa­cientams, sergantiems PV (4). Įrodyta, kad dabi­gatranas sumažina insulto ir sisteminės embolijos riziką – 110 mg dozė yra tokia pat veiksminga (SR 0,90, 95 proc. PI 0,74–1,10), o 150 mg dozė net veiksmingesnė (SR 0,65, 95 proc. PI 0,52– 0,81) nei varfarinas/2759">varfarinas. Palyginti su varfarinu, hemo­raginiai insultai vartojant dabigatraną yra reikš­mingai retesni, nei vartojant varfariną. Intrakra­ninių kraujavimų dažnis varfarino grupėje buvo 0,7 proc., o vartojusiems 150 mg dabigatrano – 0,3 proc., vartojusiems 110 mg dabigatrano – 0,2 proc. Įrodyta, kad dabigatranas sumažina ir didelių kraujavimų dažnį – vartojant 110 mg da­bigatrano, kraujavimų dažnis buvo mažesnis, nei vartojant varfariną (SR 0,80, 95 proc. PI 0,70– 0,93), ir vienodas, o vartojant 150 mg dabigatra­no, reikšmingai nesiskyrė nuo varfarino grupės (SR 0,93, 95 proc. PI 0,81–1,07).

 

Dabigatrano veiksmingumo ir saugumo palyginimas su varfarinu kasdienėje klinikinėje praktikoje

Pirmuosius dabigatrano saugu­mo įvertinimus realiame gyvenime pateikė JAV Maisto ir vaistų tarnyba: dabigatranas yra saugesnis nei var­farinas, nes sukelia mažiau intrakra­ninių ir virškinimo trakto kraujavi­mų (5). 2014 metais JAV Maisto ir vaistų tarnyba pateikė išvadas, kad dabigatrano grupėje insulto ir intra­kraninių hemoragijų dažnis yra ma­žesnis nei varfarino grupėje, bet daž­nesnis virškinimo trakto kraujavimas (6). Kiekvie­nais metais dabigatrano veiksmingumo ir saugumo įrodymų pateikiama daugiau, nes daugėja vaistą vartojančių žmonių, taip pat ilgėja vaisto vartojimo laikas, todėl galima įvertinti atokius rezultatus. Sie­kiant atskleisti tikrąją padėtį kasdienėje klinikinė­je praktikoje, būtina skirtingų pacientų populiacijų vaisto vartojimo analizė (7).

JAV atliktas tyrimas, kuriame siekta įvertinti ir palyginti dabigatrano ir varfarino veiksmingumą ir saugumą pacientams, sergantiems nevožtuviniu PV, kasdieniame klinikiniame darbe (13). Į tyrimą įtraukti drausti pacientai, nuo 2010 metų spalio iki 2012 metų gruodžio mėnesio pradėję vartoti geria­muosius antikoaguliantus. Duomenys buvo paim­ti iš sveikatos draudimo duomenų bazių, ir jie pui­kiai atitinka realaus gyvenimo padėtį, todėl leidžia įvertinti dabigatrano vartojimo kasdienėje kliniki­nėje praktikoje rezultatus (8, 9). Dvi duomenų ba­zės apima platų geografinį plotą, todėl užtikrina di­delę populiacijos įvairovę. Atrinkti pacientai, kurie antikoaguliantus pradėjo vartoti dėl nevožtuvinio PV, pagal CHA2DS2-VASc ≥1, pradėję vartoti arba varfariną, arba dabigatraną. Į tyrimą, 2 grupėse at­likus specialią statistinę atranką, įtraukta po 19 189 pacientus. Tiriamųjų grupės buvo suvienodintos pa­gal amžių ir gretutines ligas. Tiriamųjų būklė stebė­ta 4–5 mėnesius.

Pirminės tyrimo išeitys buvo hospitalizacija dėl hemoraginio arba išeminio insulto arba dide­lio kraujavimo (intra- ir ekstrakraninio). Šios pir­minės išeitys turi didelę teigiamą prognostinę vertę (apie 90 proc. insultui ir 80 proc. masyviam krau­javimui) (10–12). Antrinės tyrimo išeitys buvo sis­teminė embolizacija, išeminis insultas/1229">insultas, hemoragi­nis insultas/1229">insultas, nežinomos etiologijos insultas/1229">insultas, PSIP, miokardo infarktas, veninė trombinė embolija, gi­liųjų venų trombozė, plaučių embolija, didelis in­trakraninis arba ekstrakraninis kraujavimas, dide­lis kraujavimas iš virškinimo trakto, urogenitali­nių takų, kt.

 

Rezultatai

19 189 pacientams dabigatrano grupėje buvo diagnozuoti 62 insultai, taigi insulto dažnis yra 0,77 / 100 paciento gyvenimo metų (95 proc. PI 0,60–0,98). 19 189 pacientams varfarino gru­pėje diagnozuoti 69 insultai, taigi insulto dažnis yra 1,07 / 100 paciento gyvenimo metų (95 proc. PI 0,84–1,32) (1 pav.). Santykinė insulto rizika, pa­lyginti dabigatraną su varfarinu, yra 0,77 (95 proc. PI 0,54–1,09, skirtumas statistiškai nereikšmingas, p=0,23). Abiejose tiriamųjų grupėse galiausiai liko mažiau nei 100 pacientų, kurie tęsė gydymą ir ku­riuos būtų galima stebėti 2 metus. Taigi ilgalaikio stebėjimo išvadų po šio tyrimo suformuluoti ne­bus galima.

Dabigatrano grupėje registruoti 354 dideli krau­javimo atvejai – jų dažnis yra 4,42 / 100 paciento gyvenimo metų (95 proc. PI 3,97–4,89). Varfari­no grupėje buvo registruoti 395 dideli kraujavimo atvejai – jų dažnis yra 6,17 / 100 paciento gyveni­mo metų (95 proc. PI 5,59–6,80) (2 pav.). Didelio kraujavimo santykinė rizika vartojant dabigatraną yra 25 proc. mažesnė, nei vartojant varfariną (SR 0,75, 95 proc. PI 0,65–0,87, tačiau skirtumas statistiškai nereikšmingas, p=0,18).

Nė viena iš antrinių kraujavimo išeičių dabi­gatrano grupėje dažniu statistiškai reikšmingai ne­siskyrė nuo varfarino grupės.Pagal diagnozės kodus nebuvo nustatyta kepe­nų nepakankamumo dėl vaisto toksiškumo atve­jų. Taip pat nepadidėjo miokardo infarkto rizika.

Apibendrinant rezultatus, galima teigti, kad dabigatrano ir varfarino grupės pagal antrines išeitis buvo panašios, išskyrus kai kuriuos as­pektus. Pavyzdžiui, dabigatranas veiksmingiau apsaugojo nuo insul­to vyresnius nei 75 metų pacientus, taip pat jei buvo vartojamas ilgiau nei 6 mėnesius, o didelių krauja­vimų sukėlė mažiau jaunesniems nei 55 metų pacientams ir tiems, kurių įvertis pagal CHADS2 ska­lę buvo 0–1.

Šiuo didelės apimties stebimuo­ju tyrimu patvirtinta, kad kasdienė­je klinikinėje praktikoje pacientams, sergantiems nevožtuviniu PV, dabigatranas 23 proc. sumažina insulto riziką ir 25 proc. didelio kraujavi­mo riziką, palyginti su varfarinu. Gauti rezultatai yra tokie patys kaip ir klinikinio tyrimo RELY, kuris at­liktas siekiant įvertinti dabigatrano veiksmingumą. Palyginti su klinikiniu tyrimu RELY, šis kasdienės klinikinės praktikos tyrimas apima platesnį spektrą pacientų charakteristikų. Tyrimas taip pat atsklei­dė, kad pacientai buvo linkę kiek ilgiau vartoti da­bigatraną nei varfariną (atitinkamai vidutiniškai 5 ir 4 mėnesius), tačiau abiejose grupėse antikoagu­liantai buvo palyginti labai anksti nutraukti, turint omenyje, kad PV yra lėtinė liga. Deja, ši aplinkybė neleido atlikti ilgesnio stebėjimo analizės dėl per mažo pacientų skaičiaus, kurie tęsė vaistų vartoji­mą bent 2 metus. Tyrime nebuvo vertinta, ar paci­entai buvo įsotinti varfarinu, bet juk tai realaus gy­venimo tyrimas.

Dabigatrano farmakokinetika ir farmakodinamika

Dabigatranas yra tiesioginis trombino inhibito­rius. Pavartojus jis pradeda veikti labai greitai, to­dėl nereikia pereinamojo gydymo kitais parenteri­niais antikoaguliantais, kaip gydant varfarinu. Var­tojant dabigatraną, nereikia reguliariai atlikti krau­jo krešėjimo tyrimų ir reguliuoti vaisto dozės, kaip gydant varfarinu. Dabigatrano dozė nepriklauso nuo kūno masės.

Vaisto pusinės eliminacijos laikotarpis ilgėja blogėjant inkstų funkcijai. Esant kreatinino kliren­sui (KK) ≥60 ml/min., dabigatrano poveikis tęsiasi apie 14 val., sumažėjus KK iki 30–60 ml/min. (lė­tinės inkstų ligos III stadija), pailgėja iki maždaug 18 val., o esant KK 15–30 ml/min. (lėtinės inks­tų ligos IV stadija) – iki maždaug 28 val. Kai KK ≤15 ml/min. (lėtinės inkstų ligos V stadija), duo­menų apie dabigatrano pusinės eliminacijos laiko­tarpį nėra (17). Vaisto absorbcija virškinimo trakte priklauso nuo skrandžio turinio pH. Kartu vartojant histamino H2 receptorių blokatorius ar protonų siur­blio inhibitorius, dabigatrano biologinis pasisavini­mas truputį sumažėja. Tačiau tai neveikia vaisto kli­nikinio veiksmingumo (17).

Dabigatrano kapsulės geriamos po 150 mg arba 110 mg 2k./d. Veiksmingesnė didesnė vaisto dozė, saugesnė – mažesnė. Mažesnė vaisto dozė skiriama vyresniems nei 75–80 metų ligoniams, kuriems di­agnozuota nedidelė trombinė embolija ar yra dide­lė kraujavimo rizika; sergantiesiems gastritu, ezo­fagitu, gastroezofaginiu refliuksu; sutrikus inkstų funkcijai (18–19).

Apibendrinimas

Dabigatranas yra vienas iš ne vitamino K anta­gonistų geriamųjų antikoaguliantų, kurio veiksmin­gumas ir saugumas insulto profilaktikai sergantiems nevožtuviniu PV yra įrodytas ne tik klinikiniais, bet ir realaus gyvenimo tyrimais, atspindinčiais kas­dienę klinikinę praktiką. Klinikiniuose tyrimuose atliekama griežta pacientų atranka, nuolatinė paci­entų priežiūra ir stebėjimas, todėl ir rezultatai daž­nai būna geresni nei realiame gyvenime. Dabigatra­no ir varfarino palyginamuoju didelės apimties kas­dienės klinikinės praktikos tyrimu, kurio duomenys paimti iš JAV draudimo duomenų bazių, gauti tokie patys rezultatai kaip ir klinikiniame tyrime RELY – dabigatranas veiksmingesnis ir saugesnis nei varfa­rinas insulto profilaktikai pacientams, sergantiems nevožtuviniu PV.

Parengė gyd. Rasa Geigalienė

Šaltinis: „Internistas“, 2016m. Nr.1

Rašyti komentarą

Captcha