LINAGLIPTINAS – SAUGUS IR EFEKTYVUS VAISTAS

Įvadas

2 tipo cukrinis diabetas (CD) yra susijęs su didele lė- tinės inkstų ligos (LIL) išsivystymo rizika [1]. Daugumai sergančiųjų gali išsivysti ir inkstų funkcijos nepakanka- mumas (IFN) [2]. Apie 20 proc. pacientų, sergančių 2 tipo CD, serga ≥3 stadijos LIL. Iki 40 proc. pacientų serga kitų stadijų LIL. Vertinant visus LIL rizikos veiksnius, renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) blokatoriai šiuo metu yra efektyviausi preparatai gydant diabetinę nefropatiją.

Tačiau keli hipoglikemizuojantys preparatai, tarp kurių yra fermento dipeptidilpeptidazės-4 inhibito- riai (DPP-4i), taip pat pasirodė perspektyvūs [1]. DPP-4i yra efektyvūs, gerai toleruojami peroraliniai vaistai, skirti 2 tipo CD gydyti, kai pacientui nustatyta bet kuri LIL stadija. Ikiklinikiniai stebėjimai ir klinikiniai tyri- mai parodė, kad DPP-4i yra daug žadantys gydant diabeti- nę nefropatiją.

Toks nefroprotekcinis poveikis nėra susijęs su glikemijos mažinimu ir gali papildyti kitų nefroprotek- cinių vaistų poveikį [1]. Šiuo metu rinkoje yra šie DPP-4i grupės prepara- tai: linagliptinas, sitagliptinas, saksagliptinas, aloglip- tinas ir vildagliptinas. Šiame straipsnyje plačiau pri- statomas vienas DPP-4i grupei priklausančių vaistų – linagliptinas.

Linagliptino farmakologinės savybės

Linagliptinas yra vienintelis DPP-4i, metabolizuojamas ne per inkstus, todėl gali būti skiriamas nekoreguojant do- zės, kai yra sutrikusi inkstų funkcija [1].

Veikimo mechanizmas [3]

Linagliptinas yra fermento DPP-4, kuris dalyvauja inaktyvinant inkretininius hormonus GLP-1 (į gliukago- ną panašų peptidą 1) ir GIP (nuo gliukozės priklausomą insulinotropinį polipeptidą 1), inhibitorius. Šiuos hormo- nus DPP-4 fermentas greitai suskaldo. Abu inkretininiai hormonai dalyvauja gliukozės homeostazės fiziologinėje reguliacijoje.

Šiek tiek inkretininių hormonų išskiriama per visą dieną, o pavalgius jų kiekis tučtuojau padidėja. GLP-1 ir GIP didina insulino biosintezę kasos beta ląs- telėse ir išskyrimą iš jų tiek esant normaliam, tiek padi- dėjusiam gliukozės kiekiui kraujyje.

Be to, GLP-1 ma- žina gliukagono išsiskyrimą iš kasos alfa ląstelių, todėl mažėja gliukozės gamyba kepenyse. Linagliptinas labai veiksmingai laikinai prisijungia prie DPP-4, tai lemia ilgalaikį aktyvių inkretininių hormonų kiekio didėjimą ir jų buvimo prailginimą.

Kaip ir visi kiti DPP-4i, lina- gliptinas, priklausomai nuo gliukozės kiekio, netiesio- giai didina insulino sekreciją, o gliukagono išsiskyrimą mažina, todėl pagerėja visa gliukozės homeostazė. Prie DPP-4 linagliptinas prisijungia selektyviai, jo selektyvu- mas yra >10 tūkst. kartų didesnis negu DPP-8 ar DPP-9 aktyvumas in vitro.

Dozavimas [3]

Linagliptino dozė, vartojama 1 k./p., yra 5 mg. Jei- gu gydymas metforminu papildomas linagliptinu, gydy- mą metformino doze reikia tęsti ir kartu pradėti gydyti li- nagliptinu. Linagliptiną skiriant su metformino ir sulfa- nilšlapalo dariniu arba su insulinu, sulfanilšlapalo darinio arba insulino dozė gali būti mažinama, kad sumažėtų hi- poglikemijos rizika.

Eliminacija [3]

Nustatyta, kad išgėrus linagliptino dozę, iš organizmo maždaug 80 proc. šio vaisto išsiskyrė su išmatomis ir tik 5 proc. – su šlapimu.

Eliminacija sutrikus inkstų funkcijai [3]

Linagloptino farmakokinetika palyginta įvairiose paci- entų grupėse, esant normaliai inkstų funkcijai bei sergant įvairuas sunkumo lėtinių inkstų nepakankamumu. Tyrime dalyvavo pacientai, kurių IFN sunkumas buvo suklasifikuo- tas pagal kreatinino kliren- są, lengvą (50–80 ml/min.), vidutinio sunkumo (30– 50 ml/min.) ir sunkų (ma- žiau 30 ml/min.), bei hemo- dializuojami pacientai, ku- riems diagnozuota galutinė inkstų ligos stadija (GILS).

Pacientų, sergančių viduti- nio sunkumo IFN, organiz- me ekspozicija buvo maž- daug 1,7 karto didesnė negu kontrolinės grupės tiriamųjų. 2 tipo CD sergančių pacien- tų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, organiz- me ekspozicija buvo maždaug 1,4 karto didesnė negu 2 tipo CD sergančių pacientų, kurių inkstų funkcija normali.

Pa- cientų, kuriems yra GILS, organizme apskaičiuotas lina- gliptino AUC tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, rodo, kad asmenų, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, organizme ekspozicija yra pa- naši. Be to, nėra tikėtina, kad linagliptino kiekį, kuris yra reikšmingas gydant, būtų galima pašalinti hemodialize ar peritonite dialize. Taigi pacientams, kuriems yra bet kokio sunkumo IFN, dozės koreguoti nėra būtina.

Klinikinių linagliptino tyrimų apžvalga

Neseniai pristatyta 3 klinikinių tyrimų metaanalizė [4]. Placebu kontroliuojamuose tyrimuose, trukusiuose 24 sa- vaites, nustatyta, kad linagliptinas efektyviai mažina gliu- kozės koncentraciją kraujyje, kai inkstų funkcija yra skirtin- ga. Jis efektyviai mažino glikozilinto hemoglobino (HbA1c) kiekį kraujyje: 0,63 proc. normalios inkstų funkcijos gru- pėje, 0,67 proc. lengvo IFN grupėje (glomerulų filtracijos greitis (GFG) – 60–90 ml/min./1,73 m2) ir 0,53 proc. vidu- tinio IFN grupėje (GFG – 30–60 ml/min./1,73 m2). Inkstų funkcija tyrimuose išliko stabili visose grupėse.

4-iuose 24 savaičių trukmės atsitiktinių imčių, dvigu- bai akluose, placebu kontroliuojamuose III fazės tyrimuo- se buvo vertinamos linagliptino albuminuriją mažinančios savybės [5]. Po 24 gydymo savaičių albumino ir kreatinino santykis šlapime sumažėjo 32 proc. linagliptino grupėje ir 6 proc. placebo grupėje, kas sudarė 28 proc. skirtumą tarp grupių (p=0,036). Net ir praėjus 12 savaičių po gydymo al- bumino ir kreatinino santykis linagliptino grupėje buvo ma- žesnis (skirtumas tarp grupių – 25 proc.).

Saugus dozavimas

Retrospektyvinėje aprašomojoje kohortinėje studijoje dalyvavo pacientai, sergantys 2 tipo CD, kuriems 2014– 2015 metais pradėtas gydymas DPP-4i [2]. Iš viso į tyrimą įtraukti 11 959 pacientai, iš kurių 3 425 (29 proc.) jau di- agnozuotas IFN iki gydymo DPP-4i pradžios. Iš visų gy- domų linagliptinu pacientų nuo vidutinio iki sunkaus IFN laipsnio diagnozuota 1 578 (53 proc.), sitagliptinu – 1 317 (20 proc.), saksagliptinu – 424 (25 proc.), alogliptinu – 76 (18 proc.), vildagliptinu – 30 (23 proc.) pacientų.

Daliai jų paskirtos neadekvačiai didelės dozės vaistų, neatsižvelgiant į inkstų funkciją: 48 proc. gavusių saksagliptiną, 43 proc. – alogliptiną, 41 proc. – sitagliptiną, 27 proc. – vildagliptiną buvo gydomi per didelėmis dozėmis. Toks netinkamas do- zių parinkimas gali būti susijęs su sudėtingais dozių korek- cijos reikalavimais arba žinių apie dozės koregavimą stoka. Kadangi gydant linagliptinu dozės koreguoti, esant IFN, ne- reikia, visi pacientai, gydyti juo, gavo tinkamą dozę.

Linagliptino deriniai su kitais glikemiją mažinančiais vaistais

DPP-4i derinys su metforminu yra racionalus gydymo būdas, nes šie vaistai papildo vienas kito poveikį. Metformi- nas mažina gliukozės gamybą kepenyse ir didina jautrumą insulinui, o DPP-4i stimuliuoja insulino sekreciją, slopinda- mi inkretinų GLP-1 ir GIP greitą suirimą [6]. Metforminas taip pat skatina GLP-1 sekreciją žarnyne, taip užtikrindamas sinergistinį poveikį su DPP-4i [7]. Be to, nei metforminas, nei DPP-4i neturi įtakos kūno masei, turi mažą hipoglike- mijų riziką ir yra patogios peroralinės vartojimo formos [8].

Viename daugiacentriame, atsitiktinių imčių, dvigubai akla- me tyrime pacientams, sergantiems 2 tipo CD, 54 savaites buvo skiriami šie vaistų deriniai: linagliptinas po 2,5 mg ir metformi- nas po 500 mg 2 k./d., linagliptinas po 2,5 mg ir metforminas po 1 000 mg 2 k./d. arba monoterapija metforminu po 1 000 mg 2 k./d. Ši studija [9] atlikta 101 centre 14-oje šalių (iš jų ir Lie- tuvoje) nuo 2009 iki 2011 metų. Visą 6 mėnesius trukusį tyri- mą pabaigė 687 pacientai. Po 6 mėnesių tyrimo buvo vertinami HbA1c rodikliai ir lyginami su pradiniais prieš tyrimą.

Pradinis HbA1c li-nagliptino po 2,5 mg ir metformino po 500 mg grupėje – 8,61±0,87 proc. ir linagliptino po 2,5 mg ir metformino po 1 000 mg grupėje – 8,61±0,96 proc. Vertinant rezultatus po 6 mėnesių, HbA1c sumažėjo visose grupėse: linagliptino po 2,5 mg ir metformino po 500 mg grupėje –1,32±1,06 proc., linagliptino po 2,5 mg ir metformino po 1 000 mg grupėje – 1,63±1,05 proc. Pratęsiant stebėjimą po studijos pabaigos (per 1,5 metų), visose grupėse buvo palaikomas HbA1c su- mažėjimas, pasiektas pirminės studijos pabaigoje.

Apibendrinimas

Albuminurijos sumažėjimas, gydant 2 tipo CD DPP- 4i, rodo, kad šie preparatai pasižymi ne tik hipoglikemi- zuojančiomis savybėmis, bet ir tiesiogiai apsaugo nuo di- abetinės nefropatijos. Kadangi linagliptinas šiuo metu yra vienintelis DPP-4i grupės atstovas, kurio išsiskyrimas iš organizmo vyksta ne per inkstus, jį galima skirti nekore- guojant dozių, net kai yra sunkus IFN.

Linagliptinas yra saugus vaistas vartoti ne tik kaip monoterapiją, bet ir de-riniuose su kitais hipoglikemizuojančiais vaistais, pavyz- džiui, metforminu. Dėl veikimo mechanizmų ypatumų jie pasižymi vienas kitą stiprinančiu poveikiu ir rodo geres- nius glikemiją mažinančius rezultatus, kai nėra padidėju- si hipoglikemijų rizika.

Žurnalo INTERNISTAS priedas ENDOKRININIŲ LIGŲ AKTUALIJOS, 2016m.