Meniu

Krūtinės anginos gydymas ranolazinu – veiksminga pagalba mažinant priepuolių dažnį ir gerinant fizinio krūvio toleravimą

2016-02-10

Krūtinės anginos gydymas ranolazinu – veiksminga pagalba mažinant priepuolių dažnį ir gerinant fizinio krūvio toleravimą

Išeminė širdies liga (IŠL) dažniausiai pasireiškia krūtinės angina (KA). Pacientai, kuriems pasireiškia KA, skundžiasi 2–3 kartus sumažėjusiu darbingumu, palyginti su bendrąja populiacija (1). Nepaisant širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos priemonių gausos, ateityje numatoma, kad KA dažnis išsivysčiusiose šalyse tik didės. KA farmakologinio gydymo tikslai yra 2 – sumažinti simptomus ir apsaugoti nuo širdies ir kraujagyslių sistemos nepalankių įvykių. KA gydyti pirmo pasirinkimo vaistai yra trumpo ir ilgo veikimo nitratai, kalcio kanalų blokatoriai (KKB) ir / arba beta adrenoblokatoriai (BAB). Visi jie mažina miokardo deguonies poreikį (2). Vis dėlto net ir intensyvus gydymas šiais vaistais nėra labai veiksmingas apsaugant nuo KA (3). Tai rodo dar vieno išemiją mažinančio vaisto poreikį, kurio veikimas papildytų jau esamų vaistų poveikį. IŠL sergantiems ligoniams vis dažniau skiriama vainikinių arterijų revaskuliarizacija, kuri iš esmės turėtų apsaugoti nuo KA priepuolių. Deja, daugumai pacientų net ir po procedūros reikia tęsti gydymą KA mažinančiais vaistais. Nustatyta, kad, nepaisant atliktos revaskuliarizacijos ir taikomos farmakoterapijos, apie 26 proc. pacientų toliau patiria KA priepuolius (4, 5). Naujų KA priepuolių dažnis 65–74 metų vyrams yra 28,3 tūkst. populiacijos gyventojų, 75–84 metų vyrams – 36,3, vyresniems nei 85 metų vyrams – 33,0, o moterims atitinkamai šiose amžiaus grupėse 14,1, 20,0 ir 22,9 (6). Ranolazinas yra gana naujas išemiją mažinantis vaistas, kuris JAV aprobuotas 2006 metais. Klinikiniais tyrimais įrodytas jo veiksmingumas mažinant KA priepuolių dažnį, gerinant fizinio krūvio toleravimą. Įrodytas vaisto toleravimas skiriant jį monoterapija arba kartu su kitais standartiniais miokardo išemiją mažinančiais vaistais.

Ranolazino farmakologinės savybės

Ranolazinas yra KA simptomus mažinantis vaistas. Didžiausia plazmos koncentracija pasiekiama po 2–5 val. Vaistas metabolizuojamas žarnyne ir kepenyse, daugiausia per citochromus CYP3A4 ir mažiau per CYP2D6. Ranolazino negalima skirti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu), o su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais (pvz., diltiazemu, verapamiliu, eritromicinu) rekomenduojama sumažinti ranolazino dozę. Taip pat ranolazinas kontraindikuotinas pacientams, sergantiems inkstų ir kepenų nepakankamumu. Eliminacijos pusperi- odis yra 1,4–1,9 val., tačiau sukūrus ilgesnio veikimo vaisto formą eliminacijos pusperiodis prailgėjo iki 7 val. Dėl ilgiau trunkančios absorbcijos. Sveikoje širdyje riebalų rūgštys yra pirminis ATP generavimo šaltinis, tačiau esant išemijai riebalų rūgščių ir piruvato oksidacija sumažėja ir ATP gaminama daugiausia glikolizės būdu. Ranolazinas sumažina riebalų rūgščių oksidaciją bei padidina gliukozės oksidaciją – taip susidaro daugiau ATP, tačiau šiuo būdu pasiekti išemiją mažinančio poveikio reikia gana didelės ranolazino koncentracijos. Vis dėlto širdies funkcijos ir klinikinė būklė pagerėja ir nuo mažesnių vaisto koncentracijų (10). Taip nutinka, nes ranolazinas selektyviai kardiomiocituose slopina vėlyvąsias natrio jonų sroves. Padidėjusi natrio koncentracija širdies raumens ląstelėje išbalansuoja deguonies patekimą į ląstelę ir aktyvina Na+/Ca2+ keitiklį, dėl to padidėja intraląstelinio kalcio koncentracija. Miokardo ląstelėse padaugėjus kalcio, blogėja diastolinė funkcija, gilėja išemija, vystosi ląstelės elektrinis nestabilumas (11). Taigi ranolazinas mažina natrio patekimą į ląsteles ir šiuo būdu veikia kaip išemiją mažinantis vaistas (1 pav.). Ranolazinas neveikia hemodinamikos (7–9).

Ranolazino monoterapijos veiksmingumas sergantiesiems KA

Atsitiktinės imties, daugiacentriu, dvigubai aklu tyrimu MARISA (angl. Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina) (14) nustatytas ranolazino monoterapijos veiksmingumas gydant KA sergančius ligonius. Tyrime dalyvavo 191 pacientas, sergantis dokumentuota IŠL ir nurodantis fizinio krūvio sukeliamą KA. Nutraukus kitų vaistų nuo KA vartojimą, skirtingoms pacientų grupėms paskirta ranolazino po 500 mg 2 k./d., 1 000 mg 2 k./d., 1 500 mg 2 k./d. arba placebo. Po savaitės gydymo buvo atliekamas Treadmill fizinio krūvio testas. Palyginti su placebu, ranolazinas reikšmingai padidino toleruojamo fizinio krūvio trukmę iki KA išsivystymo ir fizinio krūvio trukmę iki ST segmento nusileidimo >1 mm elektrokardiogramoje, taip pat nustatytas tik minimalus poveikis širdies susitraukimų dažniui ir kraujospūdžiui. Šiuo tyrimu taip pat tirtas ir ranolazino toleravimas. Nustatyta, kad jis yra gerai toleruojamas, tik 8 proc. pacientų nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reakcijų. Didžiausios vaisto dozės sukėlė daugiausiai nepageidaujamų reakcijų. Dažniausiai pasitaikė galvos svaigimas, pykinimas, astenija ir vidurių užkietėjimas. Taigi tyrimu MARISA įrodyta, kad ranolazino monoterapija yra veiksmingas ir gerai toleruojamas būdas KA gydyti. Tyrimo autoriai rekomenduoja pradėti gydymą nuo mažiausios dozės (500 mg 2 k./d.) ir ją didinti pagal poreikį.

Ranolazino veiksmingumas, vartojant jį su kitais išemiją ir KA mažinančiais vaistais

Kitu klinikiniu tyrimu CARISA (angl. Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) siekta įvertintiranolazino veiksmingumą, vartojant jį su kitais standartiniaisišemiją mažinančiais vaistais (atenololiu po 50 mg/d.,diltiazemu po 180 mg/d., amlodipinu po 5 mg/d.) (15).Svarbiausias tyrimo tikslas buvo įrodyti ranolazino veiksmingumą,palyginti su placebu. Kiti tikslai buvo nustatytifizinio krūvio trukmės pokyčius, laiko iki ST segmentonusileidimo pokyčius ir KA priepuolių dažnio pasikeitimągrupėse. Taip pat vertintas ranolazino toleravimas. CARISA – daugiacentris, atsitiktinės imties, klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 823 pacientai, sergantys sunkiaKA ir dokumentuota IŠL. 3 pacientų grupėms skirtaranolazino po 750 mg 2 k./d., 1000 mg 2 k./d. arba placebo.Pacientai tyrimo metu vartojoir kitus dažniausiai miokardoišemijai ir anginai kontroliuotiskiriamus vaistus: atenololį (43 proc. pacientų), amlodipiną(31,1 proc.) ir diltiazemą (25,9 proc.). Gydymo trukmė – 12 savaičių. Treadmill fizinio krūvio testas atliktas po 2, 6 ir 12 savaičių. Nustatyta, kad abi ranolazino dozės reikšmingai padidino fizinio krūvio trukmę iki KA simptomų atsiradimo, palyginti su placebu (p=0,01) (2 pav.).

Taip pat vartojusių ranolaziną grupėse reikšmingai pailgėjo laikas iki ST segmento nusileidimo ≥1 mm. Svarbus  šio klinikinio tyrimo aspektas – įrodyta, kad kiti miokardo išemiją mažinantys vaistai nemažina ranolazino poveikio (3 pav.). Tyrimo pradžioje visus pacientus vargino dažni KA simptomai – vidutiniškai 4,5 KA priepuoliai per savaitę. KA priepuolių ir poreikis pavartoti nitrogliceriną reikšmingai sumažėjo abiejose ranolazino grupėse (4 pav.). Kaip ir tyrime MARISA, paaiškėjo, kad visi teigiami ranolazino poveikiai pasireiškė nesukeldami hemodinamikos svyravimų – kraujospūdis ir širdies ritmas ramybėje ir po fizinio krūvio kliniškai reikšmingai tarp grupių nesiskyrė. Tyrime CARISA vertintos ir ranolazino bei placebo sukeltos nepageidaujamos reakcijos. Placebo grupėje jų dažnis buvo 26,4 proc., 750 mg ranolazino grupėje – 31,2 proc., 1 000 mg ranolazino grupėje – 32,7 proc. Dažniausiai pasitaikė vidurių užkietėjimas, svaigulys, pykinimas ir astenija. 5 pacientai 1 000 mg ranolazino grupėje skundėsi patyrę sinkopę, 4 iš jų vartojo diltiazemą, kuris didina ranolazino plazmos koncentraciją (17).

Tyrime su sveikais savanoriais pastebėta, kad didesnė nei 2 000 mg ranolazino paros dozė sukelia nedidelę pozicinę hipotenziją. Nepageidaujamų reakcijų dažnis tiriamosiose grupėse nebuvo didesnis nei 6,2 proc. kiekvienai reakcijai. Visiems pacientams simptomai praėjo spontaniškai. Skilvelinių tachiaritmijų simptomų ir požymių nebuvo registruota. Pacientams, sergantiems KA, priepuolių dažnis geriausiai atspindi jų gyvenimo kokybę (16). Nepaisant labai padažnėjusių vainikinių arterijų revaskuliarizacijos procedūrų, po 1 metų 26 proc. pacientų vis tiek patiria KA priepuolius, todėl jiems reikia skirti anginą mažinančių vaistų (4, 5). Tyrimas CARISA pateikė įrodymų, kad ranolazinas su kitais KA mažinančiais vaistais (atenololiu, amlodipinu ar

diltiazemu) veiksmingai mažina KA priepuolių dažnį bei nitroglicerino poreikį. Tyrimais MARISA IR CARISA įrodytas ranolazino veiksmingumas, palyginti su placebu. Abiejuose tyrimuose nustatyta, kad ranolazino poveikis tiesiogiai priklauso nuo jo dozės. Nitratai, BAB ir KKB mažina KA veikdami hemodinamiką, o štai klinikiniais tyrimais įrody ta, kad ranolazino vartojimas kliniškai reikšmingo poveikio emodinamikai neturi.

Vadinasi, ranolazinas gali būti skiriamas pacientams, kurių kraujospūdis yra mažas ar širdies susitraukimų dažnis nedidelis. Šiems pacientams kitų KA mažinančių vaistų dozės dėl poveikio hemodinamikai būtų blogai toleruojamas. Vėliau atliktame tyrime ERICA (angl. Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina) (12) tirtas ranolazino veiksmingumas, vartojant jį su amlodipinu. Tyrime TERISA (angl. Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina) (13) tirtas ranolazino veiksmingumas cukriniu diabetu, IŠL ir KA sergantiems pacientams. Šių tyrimų rezultatai patvirtino ankstesnio tyrimo CARISA rezultatus ir dar kartą įrodė, kad ranolazinas veiksmingai mažina KA priepuolių dažnį ir yra gerai toleruojamas, vartojant jį su maksimaliomis amlodipino dozėmis, bei diabetikams.

Ilgalaikis ranolazino vartojimas

Dalis tiriamųjų ir po tyrimo vartojo ranolazino, todėl buvo apskaičiuoti išgyvenamumo rodikliai, vartojant ranolazino ilgesnį laiką. Po 1 metų išgyvenamumas buvo 98,4 proc. (95 proc. PI, 97,4–99,5 proc.), po 2 metų – 95,9 proc. (95 proc. PI, 94,0–97,7 proc.). Įvertinus, kad sunkia KA sergančių pacientų (kokie ir dalyvavo tyrime CARISA) bendrasis metinis mirštamumas yra 4–13 proc. (18, 19), tokie išgyvenamumo vartojant ranolaziną ilgesnį laiką rodikliai nekelia susirūpinimo. Po tyrimų MARISA ir CARISA atliktas atvirasis tyrimas

ROLE (20). Jame vertinti atokūs ranolazino vartojimo rezultatai. Tyrime ROLE dalyvavo 746 pacientai, po tyrimų MARISA IR CARISA 6 metus vartoję ranolaziną. Po 2,8 metų 9,7 proc. jaunesnių nei 64 metų pacientų nutraukė ranolazino vartojimą dėl patirtos nepageidaujamos reakcijos, kaip vienintelės priežasties. Nustatytas metinis mirštamumas 2,8 proc. (pagal Duke Treadmillio skalę nustatytas >5 proc.mirštamumas). Taigi ilgalaikis gydymas ranolazinu yra gerai toleruojamas ir nedidina pacientų, sergančių stabiliąja IŠL, mirštamumo.

Apibendrinimas

Ranolazinas yra veiksmingas KA ir miokardo išemiją mažinantis vaistas. Jį reikėtų skirti pacientams, kuriems standartinis gydymas pirmo pasirinkimo antiangininiais vaistais yra per mažai veiksmingas, nes pacientai toliau patiria KA simptomus. Svarbu žinoti, kad ranolazino poveikis hemodinamikai yra minimalus, todėl ypač naudingas jis gali būti pacientams, kuriems kitų standartinių vaistų dozės didinimas nebūtų saugus dėl jų kraujospūdį ir širdies susitraukimų dažnį mažinančio poveikio. Klinikiniais tyrimais įrodytas ranolazino veiksmingumas, vartojant jį su kitais standartiniais miokardo išemiją ir KA mažinančiais vaistais, taip pat pacientams, sergantiems cukriniu diabetu.

Parengė gyd. Rasa Geigalienė

Šaltinis: „Internistas”

 

Rašyti komentarą

Captcha