Meniu

Kofermento Q10 poveikis sergamumui lėtiniu širdies nepakankamumu ir mirtingumui

2016-02-07

Kofermento Q10 poveikis sergamumui lėtiniu širdies nepakankamumu ir mirtingumui

Įvadas

Optimalus širdies nepakankamumo (ŠN) gydymas yra gana didelis iššūkis. Standartiniai gydymo būdai yra skirti ląstelių procesams blokuoti, o ne jiems skatinti (1), todėl neįmanoma patenkinti kai kurių reikšmingų mio­kardo reikalavimų. ŠN priežasčių esama daugybė, ta­čiau bioenergetinės funkcijos sutrikimas, lemiantis šir­dies miocitų energijos trūkumą, gali būti svarbus papil­domas mechanizmas (2, 3). Kofermentas Q10 (CoQ10) yra galingas riebaluose tirpus antioksidantas (4), taip pat centrinis elektronų transporto grandinės oksidacijos-re­dukcijos reakcijos ir adenozin-trifos sintezės komponen­tas (5). Pacientų, sergančių ŠN, CoQ10 kiekis miokarde buvo sumažėjęs, o tai siejama su simptomų paūmėjimu ir kairiojo skilvelio disfunkcija (6). Įrodyta, kad žemos plazmos CoQ10 yra nepriklausomas mirtingumo nuo ŠN atvejus nustatyti padedantis veiksnys (7), tačiau ki­tas stebimasis tyrimas to neįrodė (8). Paskelbtose atsi­tiktinių imčių, kontroliuojamų tyrimų, kuriuose taikyta CoQ10 terapija sergantiems ŠN pacientams, metaanali­zėse dažniausiai buvo akcentuojamas teigiamas povei­kis kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijai kartu su arba be Niujorko širdies asociacijos (NYHA) funkcinio pa­jėgumo klasės pagerėjimo (9–11).

Straipsnyje pristatomas atsitiktinių imčių, dvigu­bai aklo, placebu kontroliuojamo daugiacentrio tyri­mo Q-SYMBIO duomenys, kuriame nagrinėta papil­doma CoQ10 terapija sergant lėtiniu ŠN. Daugiausia dėmesio tyrime skirta simptomų, biologinių žyme­nų statuso pokyčiams ir ilgalaikiams rezultatams.

Metodai

2003–2010 metais 17 Europos, Azijos ir Australijos centrų kvietė dalyvauti pacientus tyrime Q-SYMBIO, kuris atliktas vadovaujantis geros klinikinės praktikos gairėmis. Skiriant 100–200 mg dienos dozę teigiamam klinikiniam poveikiui užtikrinti, ankstesniuose CoQ10 terapijos poveikį sergant ŠN nagrinėjančiuose kontro­liuojamuose tyrimuose siekta, kad CoQ10 serumo lygis būtų ne mažesnis kaip 2 mg/ml. 2 kartus per parą po 100 mg vartojamas CoQ10 užtikrino geresnį įsisavini­mą ir didesnį serumo lygį, nei 1 kartą per parą varto­jama 200 mg dozė; tikriausiai dėl prisotinimo, dėl ku­rio pastebimas vėlesnis medžiagos įsisavinimas plo­najame žarnyne (14). Tyrime Q-SYMBIO aktyvaus gydymo grupėje paskirta CoQ10 dozė Pharma Nord kompanijos gaminamo maisto papildo Bio-Quinone Q10 forma buvo 100 mg 3 kartus per parą, siekiant už­tikrinti reikšmingą serumo kiekio augimą.

Klinikinio tyrimo duomenys buvo išsiųsti apdoro­ti į Duomenų saugumo stebėjimo komitetą, kuris aklai vertino visus galimus nepageidaujamus reiškinius 2 gy­dymo grupėse. Akluoju metodu vertinamąsias baigtis analizavo Vertinamųjų baigčių komitetas. Visas anali­zes tyrimo pabaigoje atliko nepriklausomas statistikas. Tyrimą patvirtino kiekvienos dalyvaujančios instituci­jos Institucinės peržiūros valdyba ir regioninis etikos komitetas, taip pat atitinkami nacionaliniai etikos ko­mitetai; jis atitiko Helsinkio deklaracijos etikos gaires.

Tyrime dalyvavę pacientai buvo suskirstyti į 2 grupes. Vieni jų buvo gydomi 16 savaičių. Šios gru­pės tikslas buvo įvertinti pacientų simptomus (pagal NYHA funkcinio pajėgumo klasifikavimą) ir funkcinę būklę pagal Vizualinę analoginę skalę (VAS), 6 min. ėjimo testą ir echokardiografijos duomenis. Paimti se­rumo mėginiai leido nustatyti CoQ10 ir N-terminalo pro-B-tipo natriuretinio peptido (NT proBNP) – ŠN biologinį žymenį (15). Kita tyriamųjų grupė buvo gy­doma 106 savaites. Tikslas – ištirti, ar CoQ10 gali su­mažinti sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirtingumą nuo ŠN. Šios grupės vertinimo baigtys buvo VAS simptomų įvertinimas: dusulys, nuovar­gis ir simptomų kaita. Pirminės ilgalaikės vertina­mosios baigtys buvo širdies ir kraujagyslių sutriki­mai, kuriuos sudarė neplanuotos hospitalizacijos dėl prastėjančio ŠN paūmėjimo, mirtis nuo širdies ir kraujagyslių ligų, elektrokardiostimuliatoriaus im­plantavimas arba būtina skubi širdies transplantaci­ja. Antrinės ilgalaikės vertinamosios baigtys buvo NYHA funkcinio pajėgumo klasė, NT-proBNP, echokardiografija ir mirtingumas.

Pacientai tyrime galėjo dalyvauti tuo atveju, jei jie sirgo lėtiniu ŠN ir buvo priskiriami III arba IV NYHA funkcinio pajėgumo klasei. Taip pat įtrau­kiami pacientai, pasižymintys tipiškais ŠN simpto­mais ir požymiais (1 lentelė).

Pacientai, atitikę įtrauki­mo kriterijus, papildomai buvo vertinami dėl tinkamumo pa­rengiamajam 2 savaičių laiko­tarpiui, kai 3 kartus per dieną jiems buvo skiriamos placebo kapsulės. Pacientai buvo ver­tinami šio laikotarpio pradžio­je ir pabaigoje pagal NYHA funkcinio pajėgumo klasifika­ciją, VAS, 6 min. ėjimo testą ir echokardiografiją. Buvo ima­mi serumo mėginiai ir verti­namas juose esantis CoQ10 ir NT-proBNP kiekis. Pacientai, gaunantys stabilų standartinį ŠN gydymą, buvo atsitiktinai suskirstyti į lygiagre­čias grupes, kurioms skirta arba CoQ10 arba identiškai atrodančios placebo kapsulės. Atsitiktinio skirstymo tvarka parengta naudojant atsitiktinių skaičių genera­torių, kuris leido visus dalyvius suskirstyti į grupes po 6 asmenis, kurių vardai buvo laikomi užklijuotuose vokuose. Eilės tvarka sunumeruoti užkoduoti vaistų paketai buvo išdalyti dalyviams, o jų vartojimą pri­žiūrėjo pagrindinis vietos centro vaistininkas, kuriam nurodyta naujiems pacientams priskirti naują galimą atsitiktinio skirstymo numerį.

Poveikio apžvalga, kurios rezultatai fiksuoti iki 106 savaičių, pagal laiką pateikiama 2 lentelėje. Nu­matomą tyrimo trukmę visi pacientai nuolatos gau­davo jiems skirtą gydymą. Pasiekus pirmąją pirmi­nę vertinamąją baigtį (MACE), pacientų rezultatai buvo peržiūrimi, į šią analizę įtrauktas tik pirmasis įvykis. Po MACE (hospitalizacijos dėl ŠN) pacien­tams pasiūlyta aklai iki 2 metų vartoti tyrimo vais­tus, kurie buvo skirti atsitiktine tvarka.

Hospitalizacijos dėl pablogėjusio ŠN apibrėžtos kaip stiprėjančių simptomų atsiradimas ir intraveninio gydymo diuretikais poreikis. Be to, užfiksuota inotro­pinio palaikymo ir intraortinio balionėlio būtinybė.

Tyrime Q-SYMBIO hospitalizacijos, vykusios 30 dienų nuo atsitiktinės atrankos, nė vienoje grupėje ne­buvo suvokiamos kaip pirminės vertinamosios baig­tys. Ankstesnių stebimųjų tyrimų metu maždaug po 4 savaičių (iki 12 savaičių) papildomo CoQ10 varto­jimo pastebėti palengvėję ŠN simptomai (14). Nusta­tyta, kad padidėjęs serumo lygis gali lemti CoQ10 kie­kio mitochondrijose augimą po ne mažiau kaip 2 sa­vaičių (17). Remiantis šiuo vertinimu, nustatyta, kad tinkamas yra 30 dienų stebimasis terminas. Kituose ŠN nagrinėjančiuose tyrimuose įtrauktas ankstyvasis karantinas (16). Visi galimi nepageidaujami poveikiai buvo stebimi nuo pat tyrimo pradžios.

Serumo kofermento Q10 ir NT-proBNP matavimas

Siekiant išmatuoti serumo CoQ10 ir NT-proBNP lygį, pacientams ilsintis ir prieš pusryčius bei vais­tų gėrimą buvo paimtas 25 ml veninio kraujo mėgi­nys. Iš kraujo mėginių, centrifuguojant juos 3 000 g tikslumu, atskirtas serumas, kuris vėliau buvo sau­gomas –20 °C arba –80 °C (skirta saugoti >6 mėne­sius). Serumo pavyzdžiai buvo tiriami, siekiant iš­matuoti juose esančio CoQ10 lygį (naudojant efek­tyviąją skysčių chromatografiją su ultravioletiniais detektoriais) (18) ir NT-proBNP (naudojant Elecsys 2010 imunologinės analizės metodą (Roche Diagnos­tics Manheim, Vokietija) (19).

Statistinė analizė

Skaičiavimų protokolų rezultatai pateikiami 3 len­telėje. Visos iš anksto numatytos atsakymų analizės ir vertinamosios baigtys atliktos pagal ketinimo gy­dytis principą. Pradinių duomenų aprašomosios ana­lizės įvardytos kaip dažniai. Kategorinių duomenų ir tęstinių duomenų procentai įvardyti kaip įprastai pasi­skirsčiusių duomenų ir medianos standartinio nuokry­pio vidurkis ir neįprastų duomenų apatinis ir viršutinis kvartilis. Visi 16 ir 106 savaičių sveikatos būklės an­ketose pateikti atsakymai ir kraujo mėginių rezultatai buvo analizuojami kaip atskiri pokyčiai nuo pradinės reikšmės. Gydymo svarba tęstiniams atsakymams ana­lizuota pasitelkiant tiesinį modelį, pagal kurį kiekvie­nas tyrimų centras vertintas kaip atsitiktinis kintama­sis. Gydymo poveikis buvo analizuojamas ir koreguo­jamas pagal iš anksto apibrėžtas paklaidas, pavyzdžiui, amžių, lytį, NYHA funkcinę klasę, įtraukties diagnozę (ŠN nuo išeminės širdies ligos ar dilatacinės kardiomio­patijos) ir centro. Siekiant įvertinti gydymo poveikį

kategoriškiems atsakymams, pasitelktas Chi kvadra­to nepriklausomumo testas su tiksliomis p vertėmis. Kumuliacinio dažnio kreivės, skirtos įvertinti hospi­talizacijas dėl ŠN, bendro mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų bei mirtingumo nuo visų priežas­čių riziką, sudarytos pagal Kaplano-Meiero metodą ir analizuotos pagal Cox proporcinės rizikos regresi­jos modelį, skirstomą pagal centrą. Atlikus ketinimo gydytis analizę, pasitelkta papildoma jautrumo ana­lizė. Ją atliekant pirminės vertinamosios baigties at­žvilgiu buvo naudojamas blogiausio atvejo scenari­jus, darant prielaidą, kad intervencinei grupei priski­riami pacientai, kurių duomenys buvo cenzūruojami, susidūrė su MACE, nes jie toliau nebuvo stebimi, o placebą vartojantys pacientai nesusidūrė su tokiais reiškiniais. Rizikos santykis (RS) buvo pakoreguo­tas MACE subanalizėse. Jos buvo skirstomos pagal pradiniame taške egzistuojančius rizikos veiksnius; buvo atlikti gydymo pagal veiksnius sąveikų testai. Pasitelkiant Chi kvadrato nepriklausomumo testą su tiksliomis p vertėmis, buvo palyginti skirtingų gydy­mo grupių nepageidaujamų reiškinių rodikliai.

Trumpalaikio etapo tyrime pirminių veiksmin­gumo kintamųjų atžvilgiu tyrimas turėtų pasiekti iš anksto nurodytą tikslą, jei visų 3 vertinamųjų baigčių atveju skirtumas tarp grupių p≤0,05. Pirminės verti­namosios baigties atžvilgiu ilgalaikio etapo metu ty­rimas pasiektų iš anksto nurodytą tikslą, jei skirtu­mas tarp grupių p<0,05. Antrinių vertinamųjų baig­čių atveju, siekiant įvertinti statistinį reikšmingumą, p<0,05. Visi duomenys išanalizuoti statistine analizės programa Stata/SE 11-2, skirta Windows operacinei sistemai (StataCorp LP, College Station, Teksasas).

Rezultatai

420 pacientų atsitiktinai suskirstyti į aktyvaus gydymo CoQ10 (N=202) arba placebu (N=218) gru­pes. 36 pacientai pasitraukė iš tyrimo (22 pacientai – iš CoQ10, 4 pacientai – iš placebo grupės) (1 pav.). Pasitraukimo priežasčių analizė neatskleidė jokio reikšmingo skirtumo tarp grupių (p=0,118). Iki ty­rimo pabaigos buvo žinomas visų pacientų likimo tyrime statusas, išskyrus 4 pacientus kiekvienoje gy­dymo grupėje, kurių duomenys buvo klasifikuojami kaip prarasti dėl tolesnių veiksmų.

Pradinės tiriamos populiacijos charakteristikos

Abiejų grupių pradinės charakteristikos, kurios nustatytos po parengiamųjų 2 savaičių, buvo pana­šios (1 lentelė). Vidutinė ŠN trukmė abiejose gru­pėse buvo maždaug 3 metai, o pradinė 31 proc. vi­durkio ŠN riba ir 6 min. ėjimo testo metu įveikti atstumai abiejose grupėse buvo vienodi. Standarti­nis tyrimo grupių ŠN gydymas parinktas gydymo pradžioje. 90 proc. šių pacientų skirti angiotenzi­ną konvertuojančio fermento inhibitorių ar angio­tenzino II receptorių blokatoriai, o 75 proc. pacien­tų – įrodymais pagrįstos beta blokatorių dozės. Per visą tyrimą dozės keistos retai, todėl mažai tikėti­na, kad nedideli pokyčiai galėjo turėti įtakos para­metrų skirtumams.

Per 30 dienų po atsitiktinio suskirstymo į gru­pes 2 iš 4 pacientų, gydytų 1 pav.), susidūrė su neplanuotomis hospitalizacijomis dėl ŠN. Nė vie­noje grupėje tiriamuoju laikotarpiu neužfiksuota mirties atvejų.

Poveikis nurodytoms vertinamosioms baigtims 16 savaitę

16 savaitę abiejose gydymo grupėse pastebė­tas NYHA funkcinio pajėgumo klasių, VAS balų ir 6 min. ėjimo testo rezultatų pagerėjimas, o skirtu­mas tarp grupių nebuvo statistiškai reikšmingas. Ne­buvo jokių reikšmingų širdies ritmo, kraujo spaudi­mo ir ultragarsinių matavimų skirtumų. 16 savaitę CoQ10 gydytų pacientų grupėje serumo CoQ10 lygis reikšmingai padidėjo ir maždaug 3 kartus viršijo pradinę reikšmę. 16 savaitę tarp grupių užfiksuoti reikšmingi serumo NT proBNP pradinės reikšmės pokyčiai. CoQ10 grupėje buvo užfiksuota vidutinio NT-proBNP sumažėjimo 384 pg/ml (20 proc.), o placebo grupėje – proporcingo NT-proBNP didė­jimo 199 pg/ml (12 proc.) tendencija.

Poveikis nurodytoms vertinamosioms baigtims 106 savaitę

Palyginti su placebo grupe, 106 savaitę CoQ10 grupėje užfiksuota mažiau MACE atvejų (atitinka­mai 57, 26 proc., N=30, 15 proc.). Tai leidžia dary­ti išvadą, kad tokių reiškinių santykinai sumažėjo 43 proc. (p=0,005, Fisherio tikslusis testas) (2 len­telė). Remiantis Cox regresine analize, palyginti su placebo grupe, CoQ10 grupėje ŠN atvejų skaičius siekė 0,50; 95 proc. pasikliautinojo intervalo (PI): 0,32–0,80; p=0,003 (1A pav.).

Poveikis nurodytoms antrinėms vertinamosioms baigtims 106 savaitę

Palyginti su placebo grupe, 106 savaitę CoQ10 grupėje užfiksuotas didesnis pacientų, kuriems bū­dinga pagerėjusi NYHA funkcinio pajėgumo kla­sė, skaičius (atitinkamai N=68, 45 proc. ir N=86, 58 proc., p=0,028). Vadinasi, klasės pagerėjo bent vienu NYHA funkcinio pajėgumo lygmeniu. Tarp grupių echokardiografijos matavimų jokių didesnių skirtumų nepastebėta. Palyginti su pradine reikšme, kuri abiejose grupėse stipriai nesiskyrė, serumo NT-proBNP kiekis sumažėjo vidutiniškai 1,137 pg/ml (60 proc.) CoQ10 grupėje ir vidutiniškai 881 pg/ml (52 proc.) placebo grupėje.

Diskusijos

CoQ10 terapiją ŠN atveju nagrinėjančių tyrimų rezultatai buvo kaupiami nuo 9 dešimtmečio pabai­gos. Vis dėlto tyrimai buvo nepakankamai svarūs, kad leistų apžvelgti pagrindines vertinamąsias baigtis.

Q-SYMBIO – tai pirmasis gana išsamus tyrimas, kuriame skiriama atitinkama CoQ10 dydžio dozė ir vykdomi tolesni veiksmai, leidžiantys įvertinti CoQ10 veiksmingumą sergant ŠN ir mirštant nuo jo.

Nepaisant stipriai patobulėjusio medicininio ŠN gydymo, mūsų tyrime CoQ10 papildai labai sumaži­no MACE ir mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų atvejų skaičių – 43 proc., o mirtingumą nuo bet ko­kių priežasčių – 42 proc. Be to, po 2 metų CoQ10 pa­pildai palengvino pacientų simptomus pagal NYHA funkcinio pajėgumo klasifikaciją.

Tyrime Q-SYMBIO pasirinktos dozės ir sudė­ties CoQ10 derinys serume ir audiniuose suformavo terapinę CoQ10 ribą (17), būtiną teigiamo rezultato efektyvumui MACE atžvilgiu užtikrinti. Šalia di­desnės CoQ10 dozės, kontroliuojamuose tyrimuose naudojamo danų kompanijos gaminamo Bio-Quino­ne Q10 maisto papildo sudėtis pasižymėjo geru bio­loginiu įsisavinimu (20, 21).

Per 16 savaičių pastebėjome nedidelį NT-proBNP lygio kritimą CoQ10 grupėje. Po 106 savaičių, pa­lyginti su pradiniu lygmeniu, abiejose grupėse NT-proBNP koncentracija padidėjo daugiau nei per­pus; ši išvada gali atskleisti, kad sunkiausiais simp­tomais pasižymintiems pacientams būdingas aukš­čiausias NT proBNP lygis. NT-proBNP kiekio ste­bėjimas gali būti svarbi priemonė, siekiant užtikrinti klinikinį ambulatoriškai gydomų pacientų, sergan­čių ŠN, stabilumą (15).

CoQ10 terapiją nagrinėjančių tyrimų metaana­lizės atskleidžia nedidelį, bet reikšmingą kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos pagerėjimą (9–11). Kitų parametrų pokyčiai (pvz., fizinio pajėgumo pagerėjimas), gauti atlikus CoQ10 terapiją nagrinė­jančius tyrimus, buvo kuklūs, kaip nustatyta Skan­dinavijos 100 mg CoQ10 ir placebo poveikį nagri­nėjančio kryžminio tyrimo metu (25). Nepaisant to, gydant CoQ10 užfiksuotas fizinio pajėgumo didėji­mas buvo tokio pat dydžio, kaip nustatyta ankstes­nių angiotenziną konvertuojančio fermento inhibi­torių tyrimų metu (26). Didžiausio 1 metus truku­sio Italijoje atlikto tyrimo metu (1993) CoQ10 dozė buvo 50 mg 2–3 kartus per dieną priklausomai nuo paciento svorio. Palyginti su placebo grupe, ma­žiau šiame tyrime dalyvavusių pacientų dėl pro­gresuojančio ŠN buvo grąžinta į CoQ10 grupę ir mažiau CoQ10 grupės pacientų mirė (atitinkamai N=21 ir N=16), tačiau skirtumas nebuvo statistiš­kai reikšmingas (27).

ŠN atveju CoQ10 gydymas gali apriboti prastą me­džiagų apykaitos ciklą (30), palankiai keisdamas oksi­dacijos-redukcijos procesą. Be to, CoQ10 gydymas gali lemti geresnį mitochondrijų pralaidumo stabilizavimą, o miokardo ląsteles gali apsaugoti nuo nykimo apopto­zės metu (28). Be to, įrodyta, kad CoQ10 gali pagerinti endotelio funkciją (31), o tai miokardą gali apsaugo­ti nuo išemijos (17). Aukštas reaktyvių deguonies for­mų, kurias lemia oksidacinis ŠN stresas, lygis padidina antioksidantų poreikį (32). Tai gali kelti pavojų CoQ10 poveikiui kvėpavimo grandinėje ir galiausiai paaiškinti mažą šios medžiagos kiekį ŠN sergančių pacientų mio­kardo audinyje (6).

Hidroksimetilglutaril-kofermento (HMG-CoA) reduktazės inhibitoriai (statinai) blokuoja mevalo­nato kelią ir kartu cholesterolio bei CoQ10 sintezę (33, 34). Papildomo CoQ10 vartojimas ŠN sergan­tiems ligoniams, kurie vartoja statinus, ir išankstinis CoQ10 trūkumas gali būti svarbus klausimas ir ŠN atveju, bent jau teoriškai, gali prisidėti prie neutra­lių statinų gydymo RTC rezultatų (6).

Organizme endogeninė CoQ10 sintezė prastėja su amžiumi, todėl senyvo amžiaus pacientams gali būti naudinga skirti šios medžiagos papildus (35). 5 metus trukusiame atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, place­bu kontroliuojamame tyrime buvo tiriami sveiki pagy­venę žmonės, kuriems skirta CoQ10 ir seleno papildų, leidusių sumažinti mirtingumą nuo širdies ir kraujagys­lių ligų (36).

Daugelis pacientų, sergančių ŠN, yra nusilpę dėl substrato panaudojimo ir energijos tiekimo grandinės defektų (37, 38). Kadangi dabartiniai ŠN gydyti skir­ti vaistai negali atstoti būtinų mikroelementų, galimas šių medžiagų trūkumas prisideda prie simptomų atsi­radimo ir prastesnio išgyvenimo ŠN atveju (29). Gali būti pastebima keletas sutrikimų, todėl siekiant išsa­miai išnagrinėti molekulines ŠN priežastis, gali pri­reikti papildomų tyrimų.

 Apibendrinimas

Mūsų rezultatai įrodo, kad pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkiu ŠN, standartinį gydymą papildanti CoQ10 terapija yra saugi, gerai toleruojama ir susijusi su simptomų silpnėjimu bei MACE atvejų mažėjimu.

Šaltinis: "Internistas" Nr.10

 

Rašyti komentarą

Captcha