Meniu

Kastracijai atsparaus metastazinio priešinės liaukos vėžio gydymas radžiu-223

2017-02-12

Kastracijai atsparaus metastazinio priešinės liaukos vėžio gydymas radžiu-223

Įžanga

Lietuvoje priešinės liaukos vėžys yra dažniausia onkologinė liga tarp vyrų ir yra antroje vietoje pagal mirtingumą dėl onkologinės ligos. Europoje prostatos vėžys (PV) yra trečia pagal dažnį naujai diagnozuojama onkologinė liga ir penktoje vietoje pagal mirtingumą dėl onkologinės ligos [1]. Radikalaus gydymo tikslas sunaikinti pirminį židinį, naudojant chirurginį gydymą ar radioterapiją, tačiau apie trečdaliui pacientų gydymas nebūna sėkmingas, liga atsinaujina ir diagnozuojamos tolimosios metastazės. Apie 10–20 proc. pacientų, sergančių priešinės liaukos vėžiu, diagnozuojama išplitusi, nepagydoma metastazinė liga. Kadangi prostatos vėžys yra jautrus androgenams, kurie stimuliuoja vėžio ląstelių augimą ir proliferaciją, šiuo metu standartinis pirmo pasirinkimo gydymas yra androgenų šalinimo terapija (Natinal Comprehensive Cancer Network, 2015). Galimi keli androgenų šalinimo gydymo metodai, chirurginis (abipusė orchidektomija) arba medi- kamentinė hormonų terapija liutenizuojantį hormoną atpa- laiduojančio hormono analogais ir antiandrogenais. Pradėjus gydymą hormonų terapija, atsakas dažniausiai būna geras, pasiekiamas naviko regresavimas, tačiau atsakas į gydymą yra laikinas (vidutinė trukmė 11–18 mėnesių) [1– 2], nes išsivysto kastracijai atsparus priešinės liaukos vėžys (KAPLV). Išsivysčius metastazinei ligai vidutinis išgyvenamumas yra 22 mėnesiai. KAPLV dažniausiai metastazuoja į kaulus (apie 90 proc. atvejų). Metastazės kauluose blogina gyvenimo kokybę, pacientus vargina stiprūs skausmai, didėja kaulų čiulpų nepakankamumo rizika bei patologinių lūžių, stuburo smegenų kompresijos rizika. Skirtingai nuo kitų lokalizacijų navikų, sergant priešinės liaukos vėžiu, dažniau- siai mirties priežastimi tampa išplitusi metastazinė kaulų liga ir jos sukeltos komplikacijos [1]. Ieškoma vis naujų preparatų KAPLV gydyti. Šiuo metu registruoti preparatai KAPLV gydyti yra:

● chemoterapija docetakseliu ir kabazitakseliu;

● androgenų sintezės inhibitoriai – abiraterono acetatas;

● androgenų signalo perdavimo inhibitoriai – enzulatami- das;

● imunoterapija – sipuleucelis T.

Atsitiktinės imties kontroliuojamųjų studijų duomeni- mis, visi šie preparatai prailgina bendrąjį išgyvenamumą. Jau anksčiau klinikinėje praktikoje pradėtas naudoti radiofarmacinis preparatas stroncis-89 yra naudojamas skausmui malšinti pacientams, sergantiems išplitusia metastazine kaulų liga. Nuo 2013 metų padėta kalbėti apie ra- diofarmacinio preparato radžio-223 dichlorido naudojimą klinikinėje praktikoje. Radis 223 skirtas kastracijai atsparaus priešinės liaukos vėžio gydymui suaugusiems asmenims, kuriems yra simptominių kaulų metastazių ir nėra žinomų vidaus organų metastazių. Radis-223 ne tik tiesiogiai veikia į metastazes kauluose, bet ir prailgina išgyvenimo trukmę – 30 proc. lyginant su placebu (santykinė rizika 0,695), todėl esant priešinės liaukos vėžio sukeltoms metastazėms kauluose yra tinkamas pasirinkti vaistas.

Radžio-223 veikimo mechanizmas

Radis-223 yra radiofarmacinis preparatas, kuris spin- duliuoja alfa daleles. Jis turi aukštą afi nitetą blastinėms kaulų metastazėms, nes radioaktyviosios dalelės koncentruojasi zonose, kur yra suaktyvėjęs kaulo metabolizmas ir vyksta jo persitvarkymas, mažai veikdamos sveiką audinį ir kaulų čiulpus. Jo aktyvioji dalis, radis-223 (ra- džio-223 dichlorido pavidalu), imituoja kalcį ir selektyviai veikia kaulus, ypač kaulų metastazių sritis, sudarydamas kompleksus su kaulų mineralu hidroksiapatitu. Didelis alfa dalelių linijinis energijos perdavimas (80 keV/ μm) sukelia labai dažnus dvispiralės DNR trūkius gretimose naviko ląstelėse ir taip lemia stiprų citotoksinį poveikį. Radis-223 yra tirpus vandenyje radžio-223 dichlorido pavidalu. Suleidus preparato, jis virsta švinu-207 vyks- tant 6 pakopų skilimui (1 pav.), kai susidaro nestabilūs dukteriniai branduoliai, ir išspinduliuojamos alfa, beta ir gama dalelės, kurioms būdingas skirtingas energijos kiekis ir skirtinga spinduliavimo tikimybė. Radžio-223, spinduliuojančio alfa daleles, pusinio skilimo laikas yra 11,4 parų, specifi nis aktyvumas yra 1,9 MBq/ng. Energijos dalis, kurią alfa dalelių pavidalu išskiria skylantis radis-223 ir jo dukteriniai branduoliai, sudaro 95,3 proc. (energijos spektras5,0–7,5 MeV). Energijos dalis, išspinduliuojama beta dalelių pavidalu, sudaro 3,6 proc. (vidutinė energija yra 0,445 MeV ir 0,492 MeV), o energijos dalis, išspinduliuojama su gama spinduliais, – 1,1 proc. (energijos spektras 0,01–1,27 MeV). Atstumas, kuriuo radis-223 išspinduliuoja alfa daleles nuo radžio-223 branduolio, yra mažesnis nei 100 μm (2-10 ląstelių skersmuo), tai nulemia mažesnį skvarbumą audiniuose ir sumažina sveikų aplinkinių audinių pažeidimą, nulemia mažesnį skvarbumą audiniuose, mažesnę mielosupresiją, ir sumažina sveikų aplinkinių audinių pažeidimą. Po intraveninės injekcijos radis-223 greitai paša- linamas iš kraujo ir iš karto patenka į kaulus bei kaulų metastazes arba išsiskiria į žarnyną. Praėjus 15 min. po injekcijos, maždaug 20 proc. suleistos radioaktyvio- sios medžiagos išliko kraujyje. Po 4 val. kraujyje išliko maždaug 4 proc. suleistos radioaktyviosios medžiagos, o praėjus 24 val. po injekcijos, sumažėjo iki mažiau nei 1 proc. Reikšmingo vaistinio preparato pasisavinimo kituose organuose, pavyzdžiui, širdyje, kepenyse, inkstuose, šlapimo pūslėje ir blužnyje, praėjus 4 val. po in- jekcijos, nenustatyta. Pagrindinis šio vaistinio preparato eliminacijos iš organizmo būdas yra išsiskyrimas su iš- matomis. Radžio-223 dichlorido eliminacijos iš virškinimo trakto greitis priklauso nuo individualaus, skirtingo maisto slinkimo žarnynu greičio.

Radžio-223 naudojimas klinikinėje praktikoje

Šiuo metu atliekamas ne vienas radžio-223 saugumo ir efektyvumo klinikinis tyrimas. Pirminiais I fazės klinikinio tyrimo duomenimis, tiriant prostatos ir krūties vėžiu segančius pacientus, radis-223 yra saugus, nulemiantis mažesnį skvarbumą audiniuose, mažesnę mielosupresiją, ir sumažinatis sveikų aplinkinių audinių pažeidimą. Stebėtas skausmo sumažėjimas ir šarminės fosfatazės koncen- tracijos kraujyje kritimas [3]. Šiuo metu atliekama keletas ir II fazės tyrimų, kurių ankstyvi duomenys patvirtina radžio-223 saugumą ir efektyvumą gydant metastazinę kaulų ligą. Radžio-223 saugumas ir efektyvumas gydant KA- PLV patvirtintas dvigubai koduoto, atsitiktinės atran- kos, daugkartinių dozių, III fazės daugiacentrio tyrimo (ALSYMPCA; EudraCT 2007- 006195-1) duomenimis. Šiame tyrime dalyvavo 921 pacientas, sergantis KAPLV, kuriems buvo nustatytos simptomus sukeliančios kau- lų metastazės. Pacientai, kuriems nustatytos metastazės vidaus organuose ir didesnė nei 3 cm piktybinė limfa- denopatija, į tyrimą nebuvo įtraukti. Atrinkti pacientai, kurie nuolatos vartojo analgetikus ar buvo gydyti išorine spinduline terapija skausmui malšinti. Atrankos kriterijai nurodyti 1 lentelėje.

Preparato veiksmingumas buvo vertinimas pagal ben- drąjį išgyvenamumą bei laiką iki simptominių skeleto reiškinių atsiradimo, šarminės fosfatazės ir PSA progresavimo. Iš viso 809 pacientai atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti santykiu 2:1, kad 6 ciklus kas 4 savaites būtų gydomi radžiu-223 55 kBq/kg į veną ir gautų geriausią standartinę terapiją arba vartotų placebą ir gautų geriausią standartinę terapiją. Geriausią standartinę terapiją sudarė lokali išorinė spindulinė radioterapija, bisfosfonatai, korti- kosteroidai, antiandrogenai, estrogenai, estramustinas arba ketokonazolas. Tyrimas parodė, kad radis- 223 statistiškai reikšmingai prailgino bendrąjį išgyvenamumą, palyginti su placebo grupe. Pacientų, gydytu radžiu-223, bendrasis išgyvena- mumas buvo 14,9 mėnesių, palyginti su 11,3 mėnesių pla- cebo grupėje. Bendrasis išgyvenamumas buvo ilgesnis, nepaisant kaulų metastazių skaičiaus, bazinės šarminės fosfatazės koncentracijos kraujyje, buvusio docetakselio vartojimo, bisfosfonato ar opiodų vartojimo.

Radžio-223 vartojimas buvo siejamas su reikšmingai vėlesniu pirmųjų simptomų atsiradimu (15,6 mėnesių, palyginti su 9,8 mėnesių), be to, su sumažėjusia spindulinės terapijos rizika ir stuburo smegenų kompresijos rizika. Statistiškai reikšmingai gydymas radžiu-223 pagerino gyvenimo ko- kybę didesnei daliai pacientų nei placebo grupėje. ALSYMPCA studijoje pastebėtas pakankamai geras radžio-223 toleravimas ir saugumas, stebėtas nedilelis dažnis mielosupresijos ar kitų nepageidaujamų reakcijų. Ne hematologinės nepageidaujamos reakcijos buvo kaulų skausmai, pykinimas, viduriavimas, obstipacijos ir vėmi- mas. Pranešta apie radžiu-223 gydytiems pacientams pa- sireiškusį kaulų čiulpų slopinimą, ypač trombocitopeniją, neutropeniją, leukopeniją ir pancitopeniją. 3–4 laipsnio trombocitopenija nustatyta 6 proc. radžio-223 ir 2 proc. placebo grupėje. Studijoje dėl nepageidaujamų reakcijų daugiau pacientų gydymą nutraukė placebo nei radžio-223 grupėje.

Pacientų atranka gydant radžiu-223

Sprendimas dėl gydymo radžiu-223 turi būti atliktas multidisciplininėje gydytojų komandoje, atsižvelgiant į paciento ligos charakteristiką ir paciento sutikimą. Šiuo metu indikacijos gydyti radžiu-223 yra KAPLV, kai nusta- tomos simptominės kaulų metastazės, nesant visceralinių metastazių. Tiesa, dar nėra rekomendacijų dėl šio prepara- to vartojimo su kitais medikamentais. Tačiau jau atsiran- da duomenų, kad radis-223 galėtų būti pirmo pasirinkimo gydymas prieš skiriant docetakselį. Reikia įvertinti, kad gyvenimo kokybės pagerėjimas, išgyvenamumo prailgini- mas pastebėtas po 6 injekcijų gydymo kurso. Todėl rei- kėtų apsvarstyti radžio-223 skyrimą visiems pacientams, sergantiems KAPLV, kai tik atsiranda nedideli simptomai dėl kaulų metastazių, kad būtų optimizuotas gydymas ir išvengta skausmo didėjimo. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kylančios gydant radžiu-223, yra hematologinės reakcijos. AL- SYMPCA tyrime stebėtas didelis dažnis anemijos tarp KAPLV sergančių pacientų, kuriems nustatytos kauli- nės metastazės. Šiame tyrime anemija buvo dažniausia hematologinė komplikacija, jos dažnis buvo vienodas tiek radžio-223, tiek placebo grupėse. Neutropenija buvo dažnesnė radžio-223 nei placebo grupėje, tačiau 3–4 laipsnio neutropenija buvo labai reta. Tromboci- topenija buvo dažnesnė radžio-223 nei placebo grupėje. Trombocitopenijos rizika buvo didesnė priklausomai nuo to, ar anksčiau buvo skirtas gydymas docetakseliu. Pagal ALSYMPCA studijos duomenis, didesnis dažnis 3–4 laipsnio trombocitopenijos stebėtas tarp pacien- tų, anksčiau gydytų docetakseliu (9 proc., palyginti su 3 proc.). Prieš pradedant gydymą radžiu-223 ir prieš skiriant kiekvieną jo dozę, reikia įvertinti pacientų kraujo tyrimų rodiklius. Prieš skiriant pirmąją dozę, absoliutus neutrofi lų skaičius (ANS) turi būti ≥1,5 x 109/l, trombocitų skaičius ≥100 x 109/l ir hemoglobinas ≥10,0 g/dl. Prieš skiriant vėlesnes dozes, ANS turi būti ≥1,0 x 109/l, o trombocitų skaičius ≥50 x 109/l. Jeigu, nepaisant taikomo standartinio gydymo, per 6 savaites po paskutinės radžio-223 injekci- jos šie rodikliai neatsikuria, gydymą toliau galima tęsti tik kruopščiai įvertinus naudą ir riziką [11]. Trumpai svarbiausi klinikiniai duomenys nurodyti 2 lentelėje [3].

Šarminė fosfatazė

Šarminė fosfatazė yra osteoblastinio aktyvumo produktas, todėl radis-223, veikdamas osteoblastines metastazes, veikia ir šarminės fosfatazės koncentraciją kraujyje. Gydymas ra- džiu-223 mažina šarminės fosfatazės koncentraciją kraujyje ir gali būti naudojamas kaip žymuo gydymo efektui vertinti. Nedideliame II fazės atsitiktinės imties tyrime po 4 savaičių gydymo radžiu-223 buvo stebėtas vidutinis šarminės fosfata- zės pasikeitimas 65,6 proc., palyginti su 9 proc. placebo gru- pėje. Tuo tarpu PSA atsakas gydymo metu buvo lėtas. Panašūs rezultatai gauti ir ALSYMPCA tyrime. Dides- niam skaičiui pacientų radžio-223 grupėje stebėtas šar- minės fosfatazės normalizavimasis kraujyje, palyginti su placebo grupe (34 proc. ir 1 proc.). Šarminės fosfatazės koncentracijos kraujyje padidėjimas buvo po ilgesnio lai- ko tarpo radžio-223 grupėje nei placebo grupėje. Gydy- mas radžiu-223 neturėjo didelės įtakos PSA koncentracijai kraujyje, tik 16 proc. gydytų pacientų stebėtas ≥30 proc. PSA koncentracijos kraujyje sumažėjimas. Todėl naudo- jant radį-223, būtent šarminės fosfatazės koncentracija kraujyje turėtų būti naudojama kaip žymuo gydymo efek- tui stebėti pacientams, sergantiems kaulų metastazine liga.

Ateities perspektyvos

Radis-223 yra skiriamas pacientams, sergantiems KA- PLV, kuriems nustatytos simptominės kaulų metastazės. Tačiau yra registruoti keli preparatai, kurių medicininės indikacijos yra labai panašios. Nebuvo studijų, kurios ly- gintų šių skirtingų medikamentai veiksmingumą gydant KAPLV. Nedaug duomenų yra apie radžio vartojimą su kitais naujais preparatais, tokiais kaip abirateronas, en- zulatamidas, kabazitakselis ar sipuleuceliu T. Todėl nėra jokios priežasties manyti, kad abiraterono ar enzulata- mido skyrimas su radžiu-223 būtų nesaugus. Remiantis preliminariais atliekamų studijų duomenimis, toks vaistų skyrimas būtų saugus. Reikalingi tolesni tyrimai ir dėl galimo sinerginio radžio-223 ir abiraterono bei enzula- tamido veikimo tiriant, ar hormonų terapija, skiriama su radioterapija, yra efektyvesnis gydymo būdas nei abu šie gydymo metodai, skiriami kaip monoterapija. Išlieka klausimas dėl galimos radžio-223 dozės. AL- SYMPCA tyrime iš viso skirti 6 injekcijų kursai buvo efektyvūs prailginant bendrąjį išgyvenamumą, bet nėra publikuotų tyrimų, kurie lygintų 6 injekcijų gydymo kursą su gydymu daugiau nei 6 injekcijos kursais. Jei radis-223 yra efektyvus gydant pacientus, kai jau išsivysto KAPLV ir kaulinės metastazės, ar jis galėtų būti naudojamas gydant pacientus, kuriems iš pat pradžių dia- gnozuojama išplitusi liga ir kaulinės metastazės? Jau atlie- kami papildomi tyrimai, ieškant atsakymo į šį klausimą. Daug pacientų, sergančių ir kitų lokalizacijų onkologine liga, taip pat turi osteoblastinių kaulų metastazių. Pagal radžio-223 veikimo mechanizmą, tokiems pacientams gydy- mas šiuo vaistu turėtų būti efektyvus. Jau atliekami tyrimai su kitomis vėžio lokalizacijomis, ne tik priešinės liaukos. Šiuo metu atliekami tyrimai su pacientėmis, sergančiomis krūties vėžiu. Osteosarkoma yra kaulą formuojantis navikas, kuris taip pat gali būti potencialiai veikiamas radžio-223.

Išvados

Sergant KAPLV, ligos progresavimas labai sutrikdo paciento gyvenimo kokybę. Radis-223 yra pirmasis radio- farmacinis preparatas, kuris reikšmingai prailgina bendrąjį išgyvenamumą ir gerina gyvenimo kokybę pacientams, ser- gantiems KAPLV, todėl jo vartojimas klinikinėje praktikoje keičia požiūrį į branduolinės medicinos vaidmenį gydant onkologinius ligonius. Taigi radis-223 gali būti skiriamas tiek kaip pirmo pasirinkimo vaistas, tiek po docetakselio skyrimo. Tačiau vis dar išlieka daug neatsakytų klausimų, ar būtų galima skirti daugiau nei 6 radžio-223 injekcijas, kokių galima tikėtis rezultatų jį skiriant su kitais vaistais, skirtais KAPLV gydymui.

Žurnalo INTERNISTAS priedas ONKOLOGIJA, 2016 / 2 (19)

Rašyti komentarą

Captcha