Meniu

Kalcio kanalų blokatorių vaidmuo gydant širdies ir kraujagyslių ligas

2016-02-27

Kalcio kanalų blokatorių vaidmuo gydant širdies ir kraujagyslių ligas

Įvadas

Kalcio kanalų blokatoriai (KKB) yra didelė širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms gydyti skirtų vaistų grupė. Ji pasižymi plačiu indikacijų spektru ir galimy­be vaistus pritaikyti skirtingose klinikinės situacijose. KKB skiriami arteriniam kraujospūdžiui (AKS) kore­guoti, stabiliajai krūtinės anginai ar aritmijoms gydy­ti. Tai viena plačiausiai išnagrinėtų vaistų grupių (1).

Pagal cheminę sudėtį KKB gali būti dihidropiridi­nai (nifedipinas ir jo derivatai), fenilalkilaminai (vera­pamilis) ir benzodiazepinai (diltiazemas). KKB evo­liucija prasidėjo nuo pirmos kartos KKB, tokių kaip trumpo veikimo verapamilis, diltiazemas, nifedipi­nas. Nifedipinas dėl greitos ir staigios veikimo pra­džios gali sukelti staigų AKS mažėjimą, refleksinę tachikardiją, o tai padidina išeminių įvykių skaičių. Stengiantis sumažinti šiuos nepageidaujamo povei­kio reiškinius, sukurti antros kartos KKB, kurie vei­kia lėčiau dėl lėto atpalaidavimo molekulės struktū­ros (1 lentelė) (1, 2).

Gydant ritmo sutrikimus, antros kartos KKB vaidmuo yra gerai žinomas. Verapamilis yra pirmo­jo pasirinkimo vaistas norint nutraukti supraventri­kulines tachikardijas, taip pat skiriamas jų preven­cijai. Taip pat šis vaistas tinka širdies susitraukimų dažniui (ŠSD) retinti pacientams, sergantiems prie­širdžių virpėjimu, pasireiškus simptominei supraven­trikulinei ekstrasistolei.

 

Veikimo mechanizmas

Išskiriami 4 pagrindiniai KKB poveikiai – perife­rinė vazodilatacija, neigiamas chronotropinis poveikis (retinamas ŠSD), neigiamas inotropinis poveikis (ma­žėja kontrakcija) bei neigiamas dromotropinis poveikis (blogėja laidumas) (2 lentelė) (3). Ca++ yra svarbūs kar­diovaskulinei sistemai, nes nuo jų priklauso kraujagys­lių lygiųjų raumenų tonusas, miokardo kontraktilišku­mas ir atrioventrikulinis laidumas. KKB farmakologi­nis efektas ir terapinis poveikis aiškinamas Ca++ perne­šimu per ląstelių membranas L ir T tipo kanalais. Blo­kuodami T tipo kalcio kanalus, jie slopina sinuatrialinio mazgo automatizmą, atrioventrikulinio mazgo laidumą ir mažina kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusą. T tipo kalcio kanalų yra daugiau lygiuosiuose raumenyse nei miokarde, todėl miokardo kontraktiliškumo jie beveik neveikia. L tipo kanalai reguliuoja Ca++ patekimą į ly­giuosius raumenis ir tiesiogiai veikia kontraktilinį apa­ratą. Blokuodami šiuos kanalus, kalcio antagonistai at­palaiduoja lygiuosius kraujagyslių raumenis. Fenilalki­laminai stipriau veikia miokardą ir širdies laidžiąją sis­temą, retina širdies susitraukimus, lėtina laidumą atrio­ventrikuliniame mazge ir slopina miokardo kontraktiliš­kumą (3–4). Kliniškai sumažėjęs pokrūvis ir refleksiš­kai padidėjęs ŠSD kompensuoja KKB sukeltą neigiamą inotropinį veikimą, tačiau pacientams, kuriems sutriku­si kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija, šis mechaniz­mas nepasireiškia. Dėl šios priežasties KKB paveikia širdies nepakankamumu sergančių pacientų išgyvena­mumą. Verapamilis veikia ne kraujagyslių lygiuosiuos raumenis, todėl sukelia didelį neigiamą chronotropi­nį, dromotropinį ir inotropinį poveikį. Dėl šios prie­žasties su verapamiliu susiję nepageidaujami reiškiniai yra nekraujagyslinės kilmės (pvz., obstipacijos) (1–2).

KKB vaidmuo gydant arterinę hipertenziją

Hipotenziniai medikamentai sudaro vieną dinamiš­kiausių ir prieinamiausių farmakologinių preparatų gru­pių. Deja, pirmine hipertenzija vis dar serga daug žmo­nių. Europos kardiologų draugija, Amerikos širdies aso­ciacija nurodo padidėjusio AKS sukeliamą riziką. Deja, daugelis arterine hipertenzija sergančių pacientų reko­menduojamų AKS tikslų nepasiekia (5–6). KKB ilgą laiką buvo skeptiškai vertinami kaip pirmo pasirinkimo vaistai arterinei hipertenzijai gydyti, tačiau įrodyta, kad jie efektyvūs esant kairiojo skilvelio hiper­trofijai ar besimptomei vainikinių arterijų aterosklero­zei. Nehidropiridiniai KKB naudingi sergant metaboli­niu sindromu, esant prieširdžių virpėjimui (dažnio kon­trolei) ir širdies nepakankamumui. Atlikus kelis didelės apimties klinikinius tyrimus, įrodytas KKB efektyvumas ir nauda ne tik mažinant AKS, bet ir gerinant kardiovas­kulines išeitis (5–8).

Vazodilatacinis poveikis arterijoms yra svarbiausias KKB poveikis gydant arterinę hipertenziją. Taip pat jie turi natriuretinį poveikį, kuris sustiprina hipotenzinį šių vaistų poveikį. Šie vaistai efektyviai mažina AKS be ref­leksinės tachikardijos ir be autonominio barorefleksinio kardiovaskulinio atsako. KKB didina glomerulų filtraci­jos greitį ir mažina inkstų kraujagyslių pasipriešinimą. Šios grupės vaistai tinkami įvairaus amžiaus pacientams, jais galima gydyti arterinę hipertenzija monoterapija ar derinti su angiotenziną konvertuojančio fermento inhi­bitoriais (AKFI) ar diuretikais. Gydant lengvo ir viduti­nio laipsnio arterinę hipertenziją vien KKB, iki 80 proc. pacientų būklė pagerėjo. Gydant arterinę hipertenziją antros kartos KKB, pasiekiamas toks pat efektyvumas, kaip ir gydant naujos kartos KKB. KKB neveikia plaz­mos elektrolitų ar cholesterolio apykaitos, todėl tinka pacientams, sergantiems podagra/2172">podagra, lėtiniu inkstų funk­cijos nepakankamumu, dislipidemija (5).

Amerikoje leidžiamame žurnale Širdis publikuotas tyrimas, kuriame analizuotas verapamilio poveikis arte­rine hipertenzija ir išemine širdies liga sergantiems pa­cientams. Daugiausia dėmesio buvo skiriama vyresnio amžiaus tiriamiesiems. Tyrime dalyvavo 7 centrai, ku­riuose buvo vykdomas dvigubai aklas, atsitiktinių im­čių tyrimas. Įtraukti 1 999 pacientai, sergantys išemine širdies liga ar arterine hipertenzija. 1 042 pacientams skirtas 180–540 mg verapamilis 1 k./d. vakarais iki 10 savaičių. Tarp visų tiriamų pacientų dažniausiai įvardy­tas nepageidaujamas poveikis buvo vidurių užkietėjimas (13 proc.), galvos svaigimo epizodai (6 proc.), nugaros skausmas/2405">skausmas (3 proc.). Studijoje, analizavusioje verapami­lio farmakodinamiką ir farmakokinetiką, tirti 7 jauni, 10 vyresnių ir 7 pagyvenę žmonės. Didesnis AKS kritimas stebėtas tarp vyresnių pacientų (–13,5±5,9 mm Hg) ir pagyvenusių pacientų (–5,9±9,6 mm Hg). Verapamilio pusinis laikas buvo ilgesnis vyresnių pacientų grupėje (7,4±3,3 val.; p<0,01) (10, 11).

AKFI / verapamilio derinys gerai koregavo AKS ir gerino INVEST pacientų išeitis, nes sumažino kardio­vaskulinių įvykių skaičių. Šis poveikis aiškinamas ne­dihidropiridinių KKB poveikiu ŠSD. KKB įtaka auto­nominei nervų sistemai skiriasi. Trumpo veikimo KKB naudojimas susijęs su dažnesniais kardiovaskuliniais įvykiais ir pacientų, sergančių arterine hipertenzija ir išemine širdies liga, mirštamu. Spėjama, kad tai susiję su refleksine simpatine aktyvacija, kaip atsaku į vazo­dilataciją ir periferinio pasipriešinimo sumažinimą. Ilgo veikimo KKB šio nepageidaujamo poveikio nesukelia. Įvertinus gautas skirtingas išeitis gydant tyrime INVEST dalyvavusius pacientus, sergančius išemine širdies liga ir arterine hipertenzija, skirtingais KKB grupių atstovais, atlikta įdomi studija, kurioje lygintas amlodipino ir ve­rapamilio poveikis ŠSD (6).

Vyresnių pacientų izoliuotos arterinės hipertenzijos gydymas

Izoliuota sistolinė hipertenzija (ISH) nustatoma tada, kai sistolinis kraujospūdis (sAKS) >140 mm Hg. sAKS su amžiumi didėja. Diastolinis AKS (dAKS) didėja iki 50 metų, o vėliau mažėja. Padidėjęs AKS, ypač sistolinis, yra nenormalaus fiziologinio senėji­mo komponentas, bet širdies ir kraujagyslių sistemos pažeistos fiziologijos ir struktūros patofiziologinė pa­sekmė, susijusi su padidėjusiu sergamumu širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis bei mirštamumu nuo jų (10–11). Pagyvenusių žmonių arterinės hiperten­zijos gydymas – ne vien AKS kontrolė, bet ir išemi­nių įvykių rizikos bei mirtingumo mažinimas, demen­cijos profilaktika, gyvenimo kokybės gerinimas (10). Gerai žinoma, kad gyvenimo trukmė ilgėja, o kartu su ja didėja ir demencijos paplitimas. Klinikinio tyrimo SYST-EUR duomenimis, atsitiktinai atrinkti aktyviai gydyti vyresnio amžiaus pacientai turėjo iki 50 proc. mažesnę riziką demencijai išsivystyti (7,7–3,8 atvejų kiekvienam 1 tūkst. pacientų per metus). Nustatyta, kad 5 metų 1 tūkst. pacientų, sergančių ISH, aktyvus gydy­mas galėtų padėti išvengti 19 demencijos atvejų (10– 11). Šis tyrimas paneigė iki tol buvusią nuomonę, kad vyresnio amžiaus pacientai turėtų siekti didesnių tiksli­nio AKS rodmenų.

Tarptautiniame verapamilio ir trandolaprilio tyrime (angl. The International Verapamil-Trandolapril Stu­dy) INVEST lygintas AKFI / verapamilio ir atenolo­lio / HTZC efektyvumas kontroliuojant AKS (11–14). Tyrime dalyvavo 22 576 arterine hipertenzija sergan­tys pacientai, kuriems, be padidėjusio AKS, nustatyta ir pažengusi išeminė širdies liga. Tiriamieji stebėti apie 3 metus. Net vienas trečdalis tiriamųjų buvo pacientai, vyresni nei 70 metų, iš jų per 2 tūkst. pacientų buvo >85 metų. Tiriamieji buvo nutukę, turėjo ir kitų kardiovasku­linių rizikos veiksnių, tokių kaip cukrinis diabetas, mio­kardo infarktas anamnezėje. INVEST tyrime rezultatai atskleidė naujas galimybes ne tik kaip mažinti AKS, ta­čiau ir tuo pačiu vaistų deriniu efektyviai sumažinti mir­čių ir komplikacijų skaičių. Didelė tikimybė ir klinikinė­je praktikoje gauti geri rezultatai, nes INVEST tiriamieji buvo senyvi, polimorbidiški pacientai (6). Šiame tyrime pirmą kartą pavyko įrodyti, kad didelės rizikos išemine širdies liga sergantiems pacientams KKB yra naudingas ir saugus medikamentas, kai siekiam koreguoti per dide­lį AKS ir pagerinti būklę, jei kartu sergama cukriniu dia­betu, po miokardo infarkto ir aortos koronarinių jungčių formavimo operacijos (12). Beta blokatoriai yra atsakin­gi už svorio augimą, rezistenciją insulinui, sumažėjusią fizinio krūvio toleranciją ir seksualinę disfunkciją, o šių nepageidaujamo poveikio reiškinių KKB neturi.

Vienoje daugiacentrėje klinikinėje studijoje tirti vy­resni nei 65 metų pacientai (n=628), kurių sAKS buvo 140–179 mm Hg, o dAKS 90–109 mm Hg. Tirtas pra­ilginto veikimo verapamilio įsisavinimas. Pradėjus 200 mg/d. prieš miegą, dozė buvo titruojama iki mak­simalios 400 mg/d. 4 savaites, siekiant tikslinio AKS <140/<90 mm Hg, vertinto pagal rytinį AKS. Tikslinį AKS pasiekė 57,1 proc. vyresnių tiriamų pacientų. dAKS atsakas (<90 mm Hg ar 10 mm Hg sumažėjimas) pasiekė 89,5 proc. šių pacientų, o sAKS (<140 mm Hg ar 10 proc. sumažėjimas) – 75,5 proc. pacientų. Remdamosi atliktais tyrimais, Europos kardiologų draugija ISH atveju reko­menduoja rinktis tiazidinius diuretikus ar KKB – gydant vyresnius pacientus, įrodyta beta blokatorių, AKFI ir an­giotenzino receptoriaus blokatorių nauda (10).

KKB vaidmuo gydant stabiliąją krūtinės anginą

Stabiliosios krūtinės anginos (SKA) gydymo pagrin­das yra sumažinti ligos simptomus, pagerinti paciento gy­venimo kokybę, miokardo infarktųir staigios mirties daž­nį, pailginti išgyvenamumą. Diagnozavus SKA, būtinas medikamentinis gydymas (9). Visus vaistus, vartojamus SKA gydyti, galima suskirstyti į2 grupes: vaistai, geri­nantys prognozę(antiagregantai, lipidus mažinantys vais­tai, AKFI, beta adrenoblokatoriai), ir vaistai, mažinantys išemiją(nitratai, beta adrenoblokatoriai, KKB, K kanalųaktyvikliai, sinusinio mazgo inhibitoriai, metabolizmągerinantys vaistai). ŠSD kontrolė – vienas iš išgyvena­mumą ir geresnes išeitis lemiančių veiksnių. ŠSD ma­žinantis poveikis lemia retesnį ŠSD, mažesnį simpati­nės nervų sistemos efektyvumą ir ilgesnį išgyvenamu­mą (6–8). Viena iš mažinančių išemiją ir retinančių ŠSD grupių yra KKB. Jie blokuoja Ca patekimą į miocitus ir lygiųjų raumenų ląsteles, taip sukeldami vazodilataciją. Verapamilis gydant SKA naudingas, nes sumažina mio­kardo deguonies poreikį, slopina inotropinį ir chronotro­pinį aktyvumą ir mažina sisteminį kraujo spaudimą (5).

Palyginus nifedipino, diltiazemo ir verapamilio efektyvumą SKA sergantiems pacientams, pastebėta, kad verapamilis pagerino jų fizinį pajėgumą: nifedipi­no grupėje krūvio laikas pagerėjo 8 min., o verapami­lio – 10 min. (5, 6). Kitame didesnės apimties tyrime, kuriame dalyvavo 551 pacientas, lygintas amlodipi­no (10 mg/d.) ir jo derinio su atenololiu (50 mg/d.) po­veikis su prailginto veikimo verapamiliu, skiriamo po 480 mg/p. prieš miegą (5, 7). Verapamilis efektyviai mažino miokardo išemijos požymių dažnį ir jų trukmę ambulatorinio stebėjimo metu. Atlikus kitą placebu kon­troliuojamą tyrimą su verapamiliu ir pacientais, sergan­čiais SKA, pastebėta, kad skiriant verapamilio po 360– 480 mg/d. pagerėjo pacientų fizinio krūvio trukmė, su­mažėjo krūtinės anginos požymių dažnis, rečiau reikė­jo vartoti nitroglicerino (5–8).

Literatūroje daugėja duomenų apie nedihidropiri­dinių KKB įtaką gydant ūminius išeminius sindromus. Metaanalizėse įrodyta nedihidropiridininių KKB nauda gydant vainikinių arterijų spazmą, mažinant a. radialis spazmą atliekant VAA (21).

KKB saugumas ir nepageidaujamo poveikio reiškiniai

Skiriant prailginto veikimo KKB, nepageidaujamo poveikio hemodinaminių reakcijų nepastebėta. KKB saugumas gydant arterinę hipertenziją ir SKA įvertin­tas metaanalizėje, kurioje apžvelgti 15 klinikinių tyrimų. Tyrimuose iš viso dalyvavo 47 tūkst. pacientų, sergan­čių išemine širdies liga. Statistiškai reikšmingų skirtumų, lyginant šios grupės medikamentus su kitomis plačiai vartojamomis medikamentų grupėmis (AKFI, beta blo­katoriais ir kt.), negauta (5, 15). Nurodytas reikšmingas insulto bei krūtinės anginos rizikos sumažėjimas (dau­giau nei 21 proc.) (15).

Verapamilis turi mažesnį vazodilatacinį poveikį nei dihidropiridiniai KKB, todėl nepageidaujamo poveikio reiškinius sukelia vazodilataci­ja – galvos skausmas/2405">skausmas, raudonis, periferinės edemos taip pat yra retesni (5). Skiriant verapamilį, reikėtų įvertinti širdies sistolinę funkciją, nes ilgainiui gali sun­kinti širdies nepakankamumą. Kalbant apie kontraktilišku­mą, šio KKB poveikis sveikai širdžiai yra minimalus. Reikėtų vengti beta blokatoriaus ir ve­rapamilio derinio, atsargiai skirti esant laidumo sutriki­mų (5). Nereikėtų pamirš­ti ir nepageidaujamo povei­kio reiškinių – beta bloka­toriai yra atsakingi už svo­rio augimą, rezistenciją in­sulinui, sumažėjusią fizinio krūvio toleranciją ir seksua­linę disfunkciją, kurių KKB neturi. Verapamilis yra sau­gi alternatyva beta bloka­toriams (5–9). Galimi to­kie nepageidaujamo povei­kio reiškiniai, kaip galvos skausmas/2405">skausmas, obstipacijos, py­kinimas, mieguistumas. At­liktų tyrimų duomenimis, KKB gali didinti krauja­vimo iš virškinimo trakto dažnį, ypač vyresniems pa­cientams.

Europos ir Amerikos kardiologų draugijų rekomendacijos

Pagal naujausias Amerikos kardiologų draugijos krūtinės anginos gydymo rekomendacijas, KKB turė­tų būti skiriami mažinant krūtinės anginos simptomus, jei beta blokatoriai sukėlė reikšmingų nepageidaujamų reiškinių ar yra kontraindikuotini. KKB galima skirti kartu su beta blokatoriais, jei monoterapija slopinant anginos skausmus yra neveiksminga.

Europos kardiologų draugija nurodo, kad KKB skir­tini kaip pirmo pasirinkimo vaistas SKA simptomams mažinti ir efektyviai dažnio kontrolei užtikrinti (IA lygio rekomendacija). Taip pat atskirai išskirta vazospazminės krūtinės anginos gydymo indikacija, kai beta blokatoriai turėtų būti vengtini (IIa B lygio rekomendacija). Paci­entui, sergančiam smulkiųjų kraujagyslių krūtinės an­gina, KKB turėtų būti skiriami, kai netoleruojami beta blokatoriai ar jų efektyvumas yra per mažas (IB lygio rekomendacija) (1 pav.).

Gydant arterinę hipertenziją visi hipotenziniai vais­tai gali būti pirmojo pasirinkimo (IA lygio rekomenda­cija). Visi antihipertenziniai vaistai rekomenduojamai ir gali būti skiriami vyresnio amžiaus pacientams, sergan­tiems arterine hipertenzija. Diuretikai ir KKB turėtų būti pirmo pasirinkimo vaistai gydant ISH.

Apibendrinimas

KKB dėl įvairiapusiško veikimo gali būti skiria­mi pacientams, sergantiems įvairiomis kardiovaskuli­nėmis patologijomis. Verapamilis yra pirmojo pasirin­kimo vaistas gydant ISH, taip pat gali būti skiriamas SKA gydyti. Šį vaistą tikslinga rinktis pacientams, lin­kusiems į tachikardiją ir sergantiems arterine hiperten­zija. Jo nauda, efektyvumas ir saugumas įrodyti gydant monoterapija ir su kitų vaistų deriniais.

Šaltinis: "Internistas", 2016m.

Rašyti komentarą

Captcha