Individualizuotas astmos gydymas
Parengė gyd. alergologė Laura Tamašauskienė
Įvadas
Ilgėjanti gyvenimo trukmė yra susijusi su didesniu lėtinių ligų, ypač kvėpavimo takų, paplitimu (1). Astma yra viena iš lėtinių kvėpavimo takų ligų, kuria sergamumas pasaulyje nuolat didėja. Remiantis 2016 metų Pasaulinės iniciatyvos astmai įveikti (Global initiative of asthma – GINA) gairėmis, šia liga serga 1–18 proc. žmonių pasaulyje (2). Astmai būdingas švokštimas, dusulys, spaudimo jausmas krūtinėje ir kosulys, padidėjęs kvėpavimo takų jautrumas. Simptomų intensyvumas ir kvėpavimo funkcijos rodikliai gali kisti ligos metu, priklausomai nuo kontakto su provokuojamaisiais veiksniais. Šios ligos simptomus gali provokuoti įvairūs veiksniai – alergenai, nespecifiniai dirgikliai, oro pokyčiai, virusinės kvėpavimo takų infekcijos, fizinis krūvis (2).
Tiek astmai, tiek kitoms lėtinėms ligoms gydyti Europos valstybės išleidžia daug lėšų (1). Medicinos priežiūra turėtų orientuotis ne tik į ligų gydymą, bet ir į jų prevenciją, ypač atkreipiant dėmesį į sveikus asmenis, kuriems yra didesnė rizika susirgti tam tikromis ligomis. Pastaruoju metu sparčiai vystomas biotechnologijų mokslas. Tai leidžia atlikti vis daugiau molekulinių tyrimų. Netolimoje ateityje per 1 val. bus įmanoma iš vieno kraujo lašo nustatyti asmens genomą (1). Šios naujos technologijos palengvins prevencinės medicinos vystymąsi, taip pat leis tobulinti taikinių terapiją gydant tiek vėžį, tiek kitas lėtines ligas (1). Astma nėra išimtis. Prieš keletą metų pradėtas naudoti monokloninis antikūnas omalizumabas, nukreiptas prieš imunoglobuliną E (IgE) (1). Šiuo metu kuriami nauji biologiniai vaistai nuo įvairių citokinų, dalyvaujančių astmos patogenezėje. Tyrimuose pastebėta, kad dalies pacientų atsakas į gydymą yra labai geras, tačiau kitai daliai norimo efekto nepasiekiama (1). Per daugelį metų astmos supratimas keitėsi. Šiandien ji vertinama kaip nevienalytė liga – jai būdingi skirtingi simptomai, patofiziologiniai mechanizmai, atsakas į gydymą, todėl, siekiant geriau suprasti šią ligą, ji yra skirstoma į fenotipus (1, 3–5). Šiuo metu nėra stebima stipraus ryšio tarp klinikinių požymių ir astmos fenotipo (6). Reikalinga atlikti daugiau mokslinių tyrimų, siekiant geriau suprasti astmos skirtumus ir apibrėžti naujus, tikslesnius fenotipus. Detali genų ekspresijos analizė leistų nustatyti specifinius žymenis, būdingus tam tikram astmos fenotipui, o tai įgalintų kurti gydymą, nukreiptą būtent prieš šiuos žymenis (1). Tokiu būdu pacientui būtų galima skirti individualizuotą, efektyviausią jam gydymą. Gydant lėtines ligas, taip pat ir astmą, reikėtų vadovautis holistiniu požiūriu, kuris pagrįstas prevencija, prognozavimu, personalizavimu ir bendradarbiavimu (1).
Astmos fenotipai
Astmos skirstymas į fenotipus atsirado dėl skirtingų ta pačia liga sergančių pacientų simptomų, klinikinės eigos, atsako į gydymą (1). Fenotipavimas galėtų padėti geriau suprasti astmos patofiziologiją ir pagerinti jos gydymą.
Skirtingi moksliniai šaltiniai pateikia įvairius fenotipų aprašus (1–5). Vienas dažniausių fenotipų yra alerginė astma. Jai būdinga ankstyva pradžia, dažnai dar vaikystėje, įsijautrinimas aplinkos alergenams, buvusios ar esamos kitos alerginės ligos (atopinis dermatitas, alerginis rinitas, maisto ar vaistų alergija), alerginės ligos giminėje. Alerginės astmos paūmėjimui dažnai būdingas sezoniškumas (priklausomai nuo alergeno, kuriam yra įsijautrinimas). Tiriant šių pacientų skreplius prieš gydymą ir atliekant kraujo tyrimą, dažnai randama eozinofilų, tačiau tai gali būti būdinga ir nealerginei astmai. Bendras IgE kiekis taip pat dažniau nustatomas alerginės astmos atveju, bet vieno šio rodiklio nepakanka teigti, kad astma alerginė. Pacientų, sergančių alergine astma, atsakas į gydymą gliukokortikoidais yra labai geras.
Kitas astmos fenotipas yra susijęs su nutukimu. Jis pasireiškia vyresniems pacientams, retai būna susijęs su alergija, jam būdingi dažni ir išreikšti astmai būdingi simptomai, neeozinofilinis uždegimas ir didelių medikamentų dozių vartojimas. Su nutukimu susijęs astmos fenotipas yra išskiriamas ir vaikų populiacijoje. Klinikiniai požymiai pasireiškia iki 12 metų vienodai dažnai berniukams ir mergaitėms. Šiam astmos fenotipui būdinga atopija, padidėjęs IgE kiekis, sunkaus laipsnio plaučių funkcijos sumažėjimas, padidėjęs kvėpavimo takų jautrumas ir bloga astmos kontrolė.
Ryšys tarp nutukimo ir astmos yra sudėtingas. Vieni moksliniai tyrimai suaugusių pacientų skrepliuose nustato neeozinofilinį uždegimą, tačiau kiti mokslininkai teigia, kad, sergant sunkia su nutukimu susijusia astma, skrepliuose padidėja interleukino 5 koncentracija, o pogleivyje – eozinofilų kiekis. Mityba taip pat turi įtakos. Pastebėta, kad uždegimą skatinanti dieta (pvz., turinti daug riebalų) didina kvėpavimo takų uždegimą. Kitos ligos, pavyzdžiui, gastroezofaginio refliukso liga, obstrukcinė miego apnėja ir depresija, dažnai nustatomos su nutukimu susijusia astma sergantiems pacientams.
Vėlyvosios astmos fenotipui būdinga tai, kad astmos simptomai pirmą kartą pasireiškia suaugusiems žmonėms, ypač moterims. Šis fenotipas nėra susijęs su alergija. Šio tipo astmai gydyti dažnai reikalingos didesnės inhaliuojamųjų gliukokortikoidų dozės.
Astmą gali paskatinti padidėjęs jautrumas grybeliams. Du astmos fenotipai turi ryšį su grybeliu – astma su padidėjusiu jautrumu grybeliui ir alerginė bronchopulmoninė mikozė. Predisponuojantys veiksniai gali būti genetiniai ir aplinkos. Pelėsis namuose ar darbe didina astmos išsivystymo ir paūmėjimo riziką. Astma, susijusi su įsijautrinimu grybeliams, gali būti vidutinio sunkumo, tačiau yra linkusi progresuoti į sunkią, ypač pacientams, kurie dažnai būna aplinkoje, kurioje yra didelė šio alergeno koncentracija. Sunkios astmos, susijusios su įsijautrinimu grybeliams, diagnostikos kriterijai yra 3 – sunkios astmos požymiai, įsijautrinimas grybeliams, patvirtintas odos dūrio mėginiais arba specifinių IgE nustatymu, ir bendrasis IgE rodiklis, mažesnis nei 1 000 IU/ml. Alerginės bronchopulmoninės mikozės diagnostikos kriterijai yra tokie patys, išskyrus bendrojo IgE koncentraciją – ji turi būti didesnė nei 1 000 IU/ml.
Dar vienas astmos fenotipas yra su fiziniu krūviu susijusi astma. Esant šiam fenotipui, simptomai išsivysto po trumpo fizinio aktyvumo ir trunka 30–90 min. Su fiziniu krūviu susijusios astmos paplitimas sudaro 30–70 proc. Pagrindinis diagnostinis kriterijus yra forsuoto iškvėpimo tūrio per pirmąją sekundę (FEV1) sumažėjimas 10 proc. ar daugiau po fizinio krūvio, palyginti su pradiniu.
Astmos simptomus gali provokuoti aspirinas. Aspirino indukuota astma yra skirstoma į potipius, nes stebimi skirtingi klinikiniai požymiai – nuo nesunkių viršutinių kvėpavimo takų simptomų iki sunkios astmos su dažnais paūmėjimais.
Vienas naujausių astmos fenotipų yra astmos ir lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) persidengimo sindromas. Jam būdingi tiek astmos, tiek LOPL simptomai. Šio fenotipo paplitimas yra 20,9 proc. Šiuo metu, siekiant geriau suprasti šį sindromą, vykdomi tyrimai.
Išskiriamas vyresnių žmonių astmos fenotipas. Šis fenotipas apima tiek ilgai trunkančią ankstyvąją, tiek vėlyvąją astmą. Šių pacientų klinikiniai astmos požymiai yra įvairūs, dažnai sunku juos atskirti nuo kitos kartu esančios patologijos sukeliamų negalavimų.
Šiuo metu nėra bendros fenotipavimo sistemos. Sunku aiškiai atskirti fenotipus, nes keli fenotipai gali būti būdingi vienam pacientui, todėl reikia atlikti papildomus tyrimus ir tobulinti klasifikavimo sistemą.
Astmos diagnostika ir fenotipavimas
Astma diagnozuojama įvertinus klinikinius simptomus ir plaučių funkcijos rodiklių pokyčius. Astmos tikimybė didelė, jei yra daugiau nei vienas šių simptomų – švokštimas, dusulys, veržimo jausmas krūtinėje, kosulys (ypač suaugusiems žmonėms); simptomai pablogėja naktį arba anksti ryte, jų intensyvumas ir pasireiškimo dažnis skiriasi (2). Apžiūrint pacientą, dažnai patologinių pakitimų nerandama. Pagrindinis klinikinis požymis – auskultuojant išklausomi sausi cypiantys karkalai iškvėpimo metu. Astmos diagnozė patikslinama atlikus plaučių funkcijos tyrimus. Kadangi pacientų, sergančių astma, plaučių funkcija yra kintanti, atlikus spirogramą galima stebėti normalius rodiklius arba obstrukcijos požymius (2). Sumažėjęs FEV1 ir forsuotos gyvybinės talpos (FVC) santykis rodo kvėpavimo takų obstrukciją. Astmai būdinga išnykstanti obstrukcija, t. y. greitas FEV1 rodiklio pagerėjimas per keletą minučių po inhaliuojamojo greito poveikio bronchodilatatoriaus pavartojimo arba per keletą dienų ar savaičių, pavartojus inhaliuojamųjų gliukokortikoidų. Jei paciento pradinė plaučių funkcija yra normali, jam atliekamas inhaliacinis bronchų provokacinis mėginys, kurio metu vertinamas kvėpavimo takų jaudrumas (2).
Norint suskirstyti astmą į fenotipus, reikia atsižvelgti į paciento lytį, amžių, įvertini kūno masės indeksą (KMI), išsiaiškinti, ar jis rūko, paklausti, kas provokuoja simptomus (aspirino vartojimas, fizinis krūvis). Kadangi alerginė astma yra pats dažniausias fenotipas, reikia ištirti pacientą dėl galimo įsijautrinimo alergenams. Įsijautrinimas įvertinamas atliekant odos dūrio mėginius arba matuojant specifinio alergenui IgE kiekį kraujo serume (2). Odos dūrio mėginiai yra paprastas ir greitas būdas įvertinti
galimą įsijautrinimą dažniausiems aplinkos alergenams. Šis tyrimas pasižymi dideliu jautrumu. Specifinio alergenui IgE nustatymas nėra patikimesnis tyrimas nei odos dūrio mėginiai. Jis atliekamas, kai nėra galimybės atlikti odos dūrio mėginių, pavyzdžiui, pacientas serga išplitusia odos liga, turi didelę anafilaksijos riziką, negali nutraukti antihistamininių vaistų vartojimo dėl stiprių alergijos simptomų (2). Norint patikslinti astmos fenotipą, reikėtų ištirti eozinofilų kiekį skrepliuose ir kraujyje. Įtariant astmą, susijusią su įsijautrinimu grybeliams, rekomenduojama nustatyti bendrąjį IgE kiekį kraujyje. Kompiuterinės tomografijos tyrimas atliekamas galvojant apie galimą alerginę bronchopulmoninę mikozę – jai būdingos centrinės bronchektazės.
Astmos gydymas atsižvelgiant į skirtingus fenotipus
Svarbiausi astmos gydymo tikslai yra gera simptomų kontrolė, normalaus kasdienio aktyvumo palaikymas ir minimalios paūmėjimo bei nepageidaujamų reiškinių rizikos užtikrinimas (2). Norint pasiekti kuo geresnį efektą, nepriklausomai nuo astmos sunkumo, reikia skirti individualų gydymą konkrečiam pacientui, atsižvelgiant į astmos fenotipą. Pirmiausia pradedama nuo paciento mokymo. Medikamentinis astmos gydymas parenkamas pagal simptomų sunkumą ir dažnį (2). Astmos gydymas yra pakopinis. Kontroliuojamas gydymas turėtų būti pradėtas kuo anksčiau diagnozavus astmą. Įrodyta, kad mažos inhaliuojamųjų gliukokortikoidų dozės pagerina plaučių funkciją (2). Stebint pagerėjimą ar pablogėjimą, gydymas atitinkamai mažinamas arba didinamas viena pakopa (A lygio įrodymas) (2). Nauji gydymo būdai yra skiriami sergant sunkia astma, atsižvelgiant į jos fenotipą. Remiantis 2016 metų GINA rekomendacijomis, jei astmos simptomai pasireiškia beveik kasdien, pažadina naktį dažniau nei kartą per savaitę, yra paūmėjimo rizikos veiksnių, rekomenduojama skirti vidutinę ar didelę inhaliuojamojo gliukokortikoido dozę, o nesant efekto, galima pridėti vieną iš papildomų vaistų (tiotropį, omalizumabą ar mepolizumabą) (5 pakopos gydymas) (2). Naujai kuriami vaistai veikia tik tam tikras astmos patogenezines grandis. Astmos patogenezė apibendrinta 1 pav.
Sunkios alerginės astmos gydymas
Omalizumabas yra monokloninis antikūnas, prisijungiantis prie IgE ir slopinantis su IgE susijusias reakcijas bei mažinantis didelio afiniteto receptorių raišką bazofilų ir putliųjų ląstelių paviršiuje (2 pav.) (1, 7, 8). Šis vaistas slopina tiek ankstyvąjį, tiek vėlyvąjį atsaką į įkvepiamą alergeną, sergantiesiems astma mažina eozinofilų kiekį kvėpavimo takuose ir kraujyje bei astmos paūmėjimo riziką visų amžiaus grupių pacientams (7, 8). Cochrane Airways Group 2013 metų metaanalizėje, į kurią įtraukti 25 tyrimai, teigiama, kad omalizumabas reikšmingai sumažino pacientų, sergančių vidutinio sunkumo ir sunkia astma, paūmėjimų ir stacionarizavimo skaičių, palyginti su placebu (1). Vartojant šį vaistą, stebėtos kelios nepageidaujamos reakcijos, iš kurių dažniausia – skausmas injekcijos vietoje. Kol kas nėra aiškių rekomendacijų, kokia yra optimali gydymo omalizumabu trukmė. Trečios fazės klinikiniame ty
rime buvo stebėti pacientai, gydyti omalizumabu ilgiau nei 5 metus. Šie pacientai rečiau patirdavo paūmėjimų, jų astmos kontrolė buvo geresnė (1). Tačiau daugelis pacientų, kurie buvo trumpiau gydyti šiuo vaistu, nepatyrė nė vieno paūmėjimo per vienus metus nuo omalizumabo vartojimo pabaigos (1).
Eozinofilinės astmos gydymas
IL-5 yra citokinas, skatinantis eozinofilų brendimą, diferenciaciją ir didinantis jų išgyvenamumą (1, 9). Šis mediatorius yra astmos fenotipų, kuriems būdingas padidėjęs eozinofilų kiekis kraujyje ir skrepliuose, naujų gydymo būdų taikinys (1).
Vienas medikamentų, veikiančių IL-5, yra monokloninis antikūnas mepolizumabas (1, 10). Pirmieji klinikiniai tyrimai su atsitiktinai parinktais pacientais, sergančiais sunkia astma, neparodė gerų gydymo rezultatų, tačiau pastebėta, kad, skiriant šį vaistą, skrepliuose ir kraujyje sumažėja eozinofilų kiekis (1). Todėl pradėti tyrimai su pacientais, sergančiais eozinofiline astma, kurie atskleidė, kad mepolizumabas sumažina sisteminio poveikio gliukokortikoidų poreikį bei astmos paūmėjimų skaičių (1). 2016 metų metaanalizė apie gydymo mepolizubamu efektyvumą sergant sunkia eozinofiline astma, į kurią įtraukti 4 klinikiniai tyrimai (1 388 pacientai), parodė, kad šis vaistas reikšmingai sumažino hospitalizacijų skaičių dėl astmos paūmėjimo ir apsilankymo Skubiosios pagalbos skyriuje dažnį dėl šios priežasties (11).
Kitas vaistas, slopinantis IL-5, yra reslizumabas. Šis vaistas šiuo metu dar yra tobulinamas. 2011 metų tyrimas parodė, kad sunkios astmos su padidėjusiu eozinofilų kiekiu skrepliuose gydymas reslizumabu nepagerino astmos kontrolės. Tačiau vėliau kitas tyrimas atskleidė, kad šis vaistas sumažino paūmėjimų skaičių pacientams, sergantiems astma, kurių kraujyje stebima eozinofilija.
Benralizumabas yra vaistas, prisijungiantis prie IL-5 receptoriaus alfa grandinės. Kaip ir mepolizumabas ir reslizumabas, šis vaistas mažina eozinofilų kiekį kvėpavimo takuose. Tyrimai parodė, kad benralizumabas mažina astmos paūmėjimų skaičių, kai stebimas padidėjęs eozinofilų kiekis kraujyje. Šis vaistas šiuo metu taip pat dar yra tiriamas.
Astmos patogenezėje taip pat dalyvauja IL-4 ir IL-13. IL-4 yra citokinas, skatinantis IgE sintezę, T ląstelių diferenciaciją į 2 potipio T ląsteles pagalbininkes (Th2), IL-4, IL-5 ir IL-13 gamybą, Th2 ląstelių ir eozinofilų migraciją (1, 9). IL-13 aktyvina B limfocitus, kurie gamina IgE, skatina gleivių gamybą, epitelio aktyvaciją, chemokinų sekreciją, kvėpavimo takų reaktyvumą ir remodeliaciją (1, 9). Šiuo metu yra kuriami vaistai, slopinantys šiuos du citokinus.
Dupilumabas yra vaistas, inhibuojantis IL-4 receptorius (1). Moksliniai tyrimai rodo, kad jis gali sumažinti paūmėjimų skaičių pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia astma, kai kraujyje ir skrepliuose stebimas padidėjęs eozinofilų skaičius (1). Šis vaistas yra efektyvus ir gydant atopinį dermatitą, todėl jį ypač tiktų skirti pacientams, sergantiems kvėpavimo takų ir alerginėmis odos ligomis (1).
Lebrikizumabas slopina IL-13. Šis vaistas pagerina plaučių funkciją pacientams, kuriems sunkiai sekasi kontroliuoti astmą, nepaisant įprasto gydymo inhaliuojamaisiais gliukokortikoidais (1). Pastebėta, kad lebrikizumabas yra ypač efektyvus pacientams, kuriems nustatoma didelė periostino koncentracija kraujyje (1). Kitas IL-13 inhibitorius – tralokinumabas – nėra efektyvus gerinant astmos kontrolę, tačiau gerina plaučių funkciją (1).
Kitų astmos fenotipų gydymas
Gydant astmą, susijusią su nutukimu, reikia pradėti nuo svorio korekcijos – mitybos pokyčių ir fizinio aktyvumo. Įrodyta, kad tai sumažina kvėpavimo takų uždegimą ir pagerina astmos kontrolę tiek vaikams, tiek suaugusiesiems (1). Esant sunkiam nutukimui, sprendžiama dėl chirurginio gydymo indikacijų. Jei pacientui stebimas miego apnėjos sindromas, svarstoma apie nuolatinio teigiamo slėgio aparato (CPAP) pritaikymą (1). Šiuo metu vykdomi tyrimai apie CPAP poveikį astmos kontrolei sergant astma ir miego apnėjos sindromu.
Neeozinofilinės astmos fenotipas nėra gerai ištirtas, todėl papildomo gydymo pasirinkimas yra mažas. Pastebėta, kad makrolidų grupės antibiotikai gali sumažinti sunkių neeozinofilinės astmos paūmėjimų riziką (1).
Sunki astma, nulemta padidėjusio jautrumo grybeliams, yra gydoma didelėmis inhaliuojamųjų gliukokortikoidų dozėmis su ilgo poveikio inhaliuojamaisiais beta-2 agonistais ir sisteminių gliukokortikoidų kursu. Kai kuriais atvejais skiriamas omalizumabas ar itrakonazolas (1).
Gydant su fiziniu krūviu susijusios astmą, pacientui rekomenduojama skirti trumpo veikimo beta-2 agonistus 15 min. prieš numatomą fizinį krūvį, leukotrienų receptorių antagonistus arba inhaliuojamuosius gliukokortikoidus (1).
Paciento mokymas
Visų ligų, ypač lėtinių, gydymas turėtų būti pradedamas nuo paciento mokymo. Patariama naudoti į pacientą orientuotą bendravimą, kai yra atsižvelgiama į individualius jo poreikius (1). Kai pacientas išsako savo problemas, nerimą, klausimus, gydytojas turi konkrečiai jam pritaikyti aiškinimo apie ligą modelį bei skirti optimaliausią gydymą. Pavyzdžiui, jei pacientui kyla problemų tinkamai vartoti astmai skirtus vaistus, gydytojas pirmiausia turi stengtis išsiaiškinti to priežastis ir padėti pacientui pakeisti požiūrį ir elgesį gydymo atžvilgiu (1).
Šiuolaikinės technologijos leidžia pacientui naudoti įvairias programas, esančias išmaniuosiuose telefonuose ir / ar internete, kurios padeda laikytis gydymo režimo (1).
Apibendrinimas
Astma yra lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga. Jos paplitimas pasaulyje didėja. Tai siejama su ilgėjančia gyvenimo trukme ir geresnėmis diagnostikos galimybėmis. Šiandien astma yra vertinama kaip nevienalytė liga. Stebima, kad pacientų, kuriems diagnozuota astma, klinikiniai požymiai, plaučių funkcijos rodikliai, gydymo efektyvumas, paūmėjimų dažnis, ligos kontrolė dažnai yra nevienodi, o atliekant kraujo ir skreplių tyrimus, randami skirtingi pakitimai. Tobulėjantys molekuliniai tyrimai leidžia atlikti išsamius tyrimus, kurie rodo, kad astmos patogenezė yra labai sudėtinga; nuolat randami nauji citokinai, dalyvaujantys astmos patogenezėje. Siekiant skirti efektyviausią gydymą, astma yra skirstoma į fenotipus. Pagal juos galima prognozuoti ligos eigą, parinkti tinkamiausią vaistą ir nuspėti gydymo efektyvumą. Šiuo metu kuriami nauji vaistai, kurių veikimas pagrįstas tam tikrų atskirų taikinių slopinimu. Vaistas parenkamas pagal vyraujantį patogenezinį mechanizmą, kurį atspindi astmos fenotipas. Klinikinėje praktikoje kol kas nauji medikamentai skiriami tik sergant sunkia, įprastiems vaistams atsparia astma, tačiau tikimasi, kad ateityje visiems pacientams bus galima pritaikyti individualizuotą šios ligos gydymą.
Leidinys "Internistas" (168)
Literatūros sąrašas redakcijoje