Meniu

Hipertenzijos gydymas telmisartano ir hidrochlorotiazido deriniu: veikimo mechanizmai, veiksmingumas ir nauda pacientui

2016-02-05

Hipertenzijos gydymas telmisartano ir hidrochlorotiazido deriniu:  veikimo mechanizmai, veiksmingumas ir nauda pacientui

 Įvadas

Hipertenzija – pagrindinis sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis (ŠKL) ir mirštamumo nuo jų rizikos veiksnys, ypač jei kartu esama ir kitų rizi­kos veiksnių (1). Arterinė hipertenzija lemia daugelį komplikacijų: kairiojo skilvelio hipertrofiją, miokar­do infarktą, insultą ar inkstų ligas. Pasiekus tiksli­nį arterinį kraujospūdį (AKS), organai taikiniai ap­saugomi nuo pažeidimo ir daugelio šių komplikacijų galima išvengti, taigi sumažėja ir ŠKL išeičių (2–4).

Daugelio tyrimų duomenimis, gerai kontroliuojama hipertenzija pasitaiko gana retai (rečiau negu 30 proc. atvejų). Vis dėlto naujų antihipertenzinių vaistų tyrimai įrodo, kad pasiekti tikslinį AKS gali gerokai didesnė dalis pacientų. Klinikinio tyrimo HOT (angl. Hypertension Op­timal Treatment (HOT) study) metu per 12 mėnesių tiks­linį diastolinį kraujospūdį pasiekė 88 proc. tiriamųjų (5).

Daugumoje hipertenzijos gydymo gairių akcen­tuojama, kad daugeliui pacientų pasiekti tikslinį AKS prireikia gydymo vaistų deriniais (1, 6, 7). Iš tiesų net 75 proc. pacientų, norint kontroliuoti jų AKS, gydyti reikia ne vienu vaistu (8), o kuo anksčiau skirti vaistų derinį – tuo anksčiau pasiekiamas tikslinis AKS, page­rėja ilgalaikis gydymosi režimo laikymasis (1). Be to, gairėse dažnai rekomenduojama derinti tų klasių anti­hipertenzinius vaistus, kurių veikimo mechanizmai pa­pildo vienas kitą, pavyzdžiui, angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) ir kalcio kanalų blokato­riai (KKB) arba diuretikai. Deriniai su diuretiku reko­menduojami pacientams, turintiems didelę ŠKL riziką, kuriems naudinga sumažinti volemiją (9). Remiantis klinikiniais tyrimais, derinant ARB telmisartaną (T) ir diuretiką hidrochlorotiazidą (H), daugumai hipertenzi­ja sergančių pacientų veiksmingai ir gerai toleruojant mažinamas AKS (10, 11), taip pat ir tiems, kurie turi papildomų ŠKL rizikos veiksnių (12).

Arterinės hipertenzijos gydymo gairėse didelis dėmesys skiriamas antihipertenzinių vaistų derinių naudai (1 lentelė) (13, 14).

Šiandien gydant didelės ŠKL rizikos pacientus, ser­gančius arterine hipertenzija, rekomenduojama gydymą pradėti renino ir angiotenzino sistemos blokatoriais, o esant II–III laipsnio hipertenzijai – 2 vaistų fiksuotų do­zių deriniu. Toks efektyvaus 2 antihipertenzinių vaistų fiksuotų dozių derinio pavyzdys galėtų būti telmisarta­nas (T) su tiazidiniu diuretiku hidrochlorotiazidu (H).  Šiame straipsnyje apžvelgiami 9 hipertenzi­jos gydymo T/H deriniu tyrimų rezultatai, lyginant veiksmingumą su monoterapija. Kai kurie tyrimai buvo tinkami jungtinei analizei.

Fiksuotų dozių T/H derinio veikimo mechanizmas, farmakokinetikos ypatumai

T/H geriau mažina kraujo spaudimą nei mono­terapija šiais vaistais, nes derinio komponentai turi panašų veikimo mechanizmą. Selektyviai blokuodamas angiotenzino II (AT II) pri­sijungimą prie AT1 receptorių skirtinguo­se audiniuose, telmisartanas slopina vazo­konstrikciją ir aldosterono gamybą. AT II taip pat lemia inkstų glomerulų postka­piliarinę vazokonsktrikciją, mažina inks­tų glomerulų filtraciją, sukelia druskų bei vandens retenciją ir taip didina spaudimą. Tiazidinis diuretikas veikia inkstų kana­lėliuose: didina natrio ekskreciją su šlapi­mu ir netiesiogiai mažina ekstraląstelinio skysčio tūrį bei periferinį pasipriešinimą, kuriam padidėjus, atgaliniu būdu aktyvi­nama renino ir angiotenzino sistema, di­dėja aldosterono sekrecija ir kalio pasiša­linimas su šlapimu. Veikdamas kaip deri­nio dalis, telmisartanas apsaugo nuo kalio netekimo dėl diuretiko, o diuretiko sukel­tas renino ir angiotenzino sistemos akty­vinimas didina AT1 receptorių jautrumą ir atsaką į ARB. Stimuliuodamas AT1 re­ceptorius, AT II sukelia endotelio disfunk­ciją, skatina aterosklerozės progresavimą bei glomerulosklerozę inkstuose, nefronų skaičiaus mažėjimą. Tai savo ruožtu dar didina AT II koncentraciją plazmoje. Taip susidaro ydingas ratas. Telmisartanas skverbiasi gi­liai į audinius ir blokuoja renino ir angiotenzino sis­temą ne tik sistemiškai, bet ir vietiškai – audiniuose.

Telmisartano farmakokinetika svarbi tuo, kad jo pusinės eliminacijos laikas yra ilgiausias iš visų ARB (24 val.). Vadinasi, vaistas išlieka efekty­vus pavojingiausiomis rytinėmis valandomis, kai smarkiai padidėja arterinės hipertenzijos kompli­kacijų grėsmė. Jis gerai absorbuojamas, maksima­lią koncentraciją kraujo plazmoje pasiekia per 0,5– 1,5 val. Hidrochlorotiazidas pikinę koncentraciją pasiekia per 1–3 val., jo bioprieinamumas priklau­so nuo dozės.

Ilgalaikio antihipertenzinio poveikio svarba

Gydant arterinę hipertenziją, labai svarbus il­galaikis antihipertenzinis poveikis, kuris užtikri­na kraujospūdžio kontrolę 24 val. ir ilgiau. Kraujo spaudimui būdingas cirkadinis svyravimas su ry­tiniu kraujospūdžio pakilimu, kuris užtrunka apie 3 val. Kraujospūdžio pakilimo laikas ir dydis susi­jęs su kardiovaskulinių įvykių (miokardo infarkto ir insulto) (15–19) bei organų taikinių pažeidimo ri­zika. Šiuolaikinis vaistas nuo hipertenzijos turi būti skiriamas kartą per dieną ir veikti visą parą. Jis turi išlikti efektyvus ankstaus ryto valandomis, kai la­biausiai padidėja hipertenzijos komplikacijų grės­mė. Taip pat svarbu, kad vaistas nuo hipertenzijos veiktų panašiai kaip ir normalus cirkadinis kraujo­spūdžio svyravimas, t. y. kraujospūdis dieną turėtų būti didesnis, o naktį, kai miegame, – mažesnis. To­dėl vertinant vaisto nuo hipertenzijos efektyvumą, labai svarbus tyrimas yra ambulatorinis kraujospū­džio stebėjimas, kai įvertinamas kraujospūdžio po­kytis per parą, o ne tik gydytojo kabinete.

Telmisartano efektyvumas mažinant kraujo spaudimą 24 val. per parą ir paskutines 6 dozavi­mo valandas įrodytas klinikiniais tyrimais, taikant ambulatorinį kraujospūdžio stebėjimą. Vienas jų – tyrimas SMOOTH tyrimą (20), kuris lygino telmi­sartano ir valsartano monoterapijos bei derinio su hidrochlortiazidu efektyvumą. Tyrimo SMOOTH metu tirti turintys antsvorio ar nutukę pacientai, sergantys hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu. Tai didelę širdies ir kraujagyslių ligų riziką turin­tys pacientai, kuriems ypač svarbu koreguoti krau­jo spaudimą visą parą. Šiame tyrime nustatyta, kad T/H derinys efektyviau nei V/H derinys koreguoja kraujo spaudimą 24 val. per parą bei rytinėmis va­landomis, kai yra didžiausia kardiovaskulinių įvy­kių riziką (1 ir 2 pav.)

T/H veiksmingumo trumpalaikiuose tyrimuose analizė

Greičiau pasiekta AKS kontrolė gali turėti il­galaikį teigiamą poveikį, kurio nepavyksta pasiek­ti optimizuojant vaistų dozavimą vėlesniu gydymo programos etapu. Nustatyta, kad greičiau užtikrinus AKS kontrolę, pagerinamos kardiovaskulinės išei­tys, bent jau per pirmuosius gydymo metus (23). O tyrime ACCELERATE monoterapiją gavę pacientai niekada nepasiekė tokios pat AKS kontrolės, kaip pradėję gydymą vaistų deriniu (24).

Siekiant įvertinti T/H derinio efektyvumą ir to­leravimą, atlikta trumpalaikių gydymo šiuo deriniu tyrimų analizė (21). Atrinkti tyrimai, kuriuose tirtas T/H derinio ir monoterapijos šiais vaistais, placebu ar kitų lyginamųjų vaistų veiksmingumas, skiriant gydymą iki 4 savaičių (viename tyrime – 8 savai­tes). Kriterijus atitiko 9 tyrimai (2 lentelė). 5 tyri­mai buvo viengubai slapti, 1 – dvigubai slaptas, 4 – atvirojo modelio.

Visuose tyrimuose pirmine išeitimi laikytas di­astolinio AKS (dAKS) pokytis nuo pradinio. Buvo apskaičiuojamas vidutinis dAKS ir sistolinio AKS (sAKS) pokytis, o gydymas lyginamas naudojant kovariacijų analizę ANCOVA. Tiksliniu laikytas <140/90 mm Hg AKS.

Efektyvumo rezultatai

Į analizę įtraukti 5 358 pacientai, dalyvavę 9 tyri­muose. Grupės pagal demografinius ir pradinius ro­diklius buvo gerai suvienodintos, tačiau buvo etni­nių skirtumų dėl tyrimų vykdymo lokalizacijos. 5 tyrimai, kuriuose pradėta gydyti vaistų deriniu, ana­lizuoti 4 analizėse, 2 iš jų buvo jungtinės (2 lente­lė). Pirma analize nustatyta, kad per 2 savaites T40/ H12,5 ir T80/H25 deriniai reikšmingai sumažino AKS, palyginti su placebu ar kiekvieno iš vaistų monoterapija (visais atvejais p≤0,0018). Didesnis AKS sumažinimas užtikrino tai, kad daugiau pacien­tų pasiekė tikslinį AKS, gydant vaistų deriniu, tačiau statistinio šių duomenų patikimumo nebuvo gauta. Antroje analizėje nustatyta, kad T80/H25 la­biau sumažino AKS ir dažniau leido pasiekti tiks­linį AKS, palyginti su T80, H25 ar placebo mono­terapija. Deja, šios analizės apimtis buvo nepakan­kama statistiniam patikimumui gauti pagal visus palyginimus.

Trečia analize nustatyta, kad po 2 savaičių T80/H25 derinys buvo veiksmingesnis, nei 160 mg valsartano ir H25 derinys (V160/H25) ar placebas mažinant AKS (visų palyginimų p≤0,0042), siekiant tikslionio dAKS ir AKS (visų palyginimų p≤0,0136).

Galiausiai ketvirta analizė parodė, kad po 3 savai­čių T80/H25 derinys buvo pranašesnis už T80 mono­terapiją mažinant AKS (visų palyginimų p≤0,0003), taip pat ir vertinant pasiekusiųjų tikslinį AKS skaičių (visų palyginimų p≤0,0009). Pranašumas nustatytas ir T40/H12,5 derinio grupėje, palyginti su T40 mo­noterapija, vertinant sAKS sumažėjimą po 1 savai­tės (p<0,0001), bei pasiekusiųjų tikslinį sAKS ir AKS (visų palyginimų p≤0,0043) po 1 savaitės.

2 jungtinėse analizėse, į kurias įtraukti 4 tyrimai, kuriuose pacientai pradėti gydyti vaistų deriniu, tiek sAKS, tiek dAKS sumažėjo labiau, nei gydant mo­noterapija (p<0,0001, palyginti visus minėtus deri­nius su monoterapija). Deriniais gydomi pacientai dažniau pasiekė tikslinį AKS, nei skiriant monotera­piją (p<0,0022).

Toleravimas

Tiek derinio T/H, tiek T monoterapijos grupėse registruotas panašus nepageidaujamų reiškinių daž­nis. Jų daugiau užregistruota placebo ir H monotera­pijos grupėse (apie 30 proc., palyginti su 20 proc. T/H grupėje). Tik keli asmenys T monoterpijos ir T/H de­rinio grupėse dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukė gydymą, daugiau tokių buvo placebo, H monotera­pijos ir V/H derinio grupėse (3 lentelė). Panašūs re­zultatai gauti ir analizuojant tyrimus, kuriuose nebu­vo lyginamas gydymas T/H deriniu su monoterapija.

Aptarimas

Šioje jungtinėje 5 358 pacientų analizėje gydy­mas T/H deriniu reikšmingai labiau sumažino dAKS

ir sAKS nei T ar H monoterapija, o tai leido statis­tiškai reikšmingai didesnei daliai pacientų pasiek­ti tikslinį AKS per pirmąsias gydymo savaites. Pa­naši analizė lygino T/A (telmisartano ir amlodipi­no) derinio efektyvumą su T ar A monoterapija per pirmas 4 gydymo savaites, joje taip pat paaiškėjo, kad AKS labiau sumažėjo gydant deriniu nei mo­noterapija (22).

Kaip minėta, greičiau pasiekta AKS kontrolė gali turėti ilgalaikį teigiamą poveikį. Neretai jo ne­pavyksta pasiekti keičiant vaistų dozavimą vėles­niu gydymo programos etapu. Greičiau užtikrinus AKS kontrolę pagerinamos kardiovaskulinės išeitys (23). O kaip parodė tyrimo ACCELERATE rezul­tatai, monoterapiją gavę pacientai niekada nepasie­kė tokios pat AKS kontrolės, kaip pradėję gydymą vaistų deriniu (24).

Apibendrinimas

Hipertenzija – labai paplitusi liga, reikšmingai didinanti kardiovaskulinę riziką. Ji dar labiau padi­dėja, kai kartu yra kitų rizikos veiksnių: rūkymas, dislipidemija, nutukimas/4355">nutukimas/1964">nutukimas, metabolinis sindromas, cukrinis diabetas. ARB padeda sumažinti kardio­vaskulinę riziką. ARB standartiškai skiriami hiper­tenzijai, širdies nepakankamumui, diabetinei nef­ropatijai gydyti.

Telmisartanas – vienas iš ARB, jis išsiskiria ilga veikimo trukme (24 val. kontroliuoja AKS ir taip ap­saugo nuo ankstų rytą būdingo AKS padidėjimo), dideliu afinitetu AT1 receptoriams, veiksmingai ma­žina organų taikinių pažeidimą, skatina dėl hiper­tenzijos atsiradusių širdies, kraujagyslių ir inkstų pažeidimų regresiją, užtikrina širdies ir kraujagys­lių sistemos apsaugą, yra labai gerai toleruojamas.

Nepavykus pasiekti tikslinio kraujospūdžio vien telmisartanu, naudinga skirti telmisartano ir HCTZ fiksuotų dozių derinio. Jo efektyvumas gydant len­gvą ar vidutinio sunkumo arterinę hipertenziją įro­dytas dideliais atsitiktinės imties tyrimais. Derinys efektyviau mažina sistolinį ir diastolinį kraujospūdį, palyginti su vienu telmisartanu, ir yra efektyvesnis negu kitų ARB ir HCTZ deriniai (25–30).

T/H derinio geras toleravimas įrodytas retro­spektyviai apibendrinus 50 tyrimų (11). Iš ši analizė patvirtino, kad T/H nepageidaujamų reiškinių pro­filis yra panašus į monoterapijos arba net geresnis.

Šia analize įrodyta, kad tikslinis AKS gali būti saugiai ir greičiau pasiektas, gydymą nuo pat pra­džių pradėjus T/H deriniu, o ne monoterapija, ar jį paskyrus po nesėkmingos monoterapijos. Gydymas T/H deriniu gali padėti didesnei pacientų daliai pa­siekti tikslinį AKS per 1–4 savaites. T/H derinys yra gerai toleruojamas, o nepageidaujamų reiškinių pro­filis panašus į monoterapijos ar placebo.

Kitas fiksuotų dozių derinio privalumas – papras­tesnis gydymas. Dėl to pagerėja gydymosi režimo lai­kymasis (31). Taigi, siekiant pagerinti ilgalaikę kar­diovaskulinių išeičių prognozę, turėtų būti svarstoma ankstyvo gydymo vaistų deriniais galimybė.

Parengė: gyd. Liucija Vaitkevičiūtė,

Regina Grybauskienė

Šaltinis: "Internistas" Nr. 10

Rašyti komentarą

Captcha