Meniu

Diabetinės neuropatijos gydymas

2016-03-18

Diabetinės neuropatijos gydymas

Įvadas

Diabetinė neuropatija (DN) – viena dažniausių cukri­nio diabeto (CD) komplikacijų [1]. Ši komplikacija išsi­vysto net 50 proc. sergančiųjų CD. Skausminė periferinė diabetinė neuropatija išsivysto 16 proc. pacientų, sergan­čių CD, tačiau DN nėra specifinis pažeidimas, kuris pri­klauso nuo CD tipo, nes liga pasireiškia sergantiesiems įvairaus tipo CD. Šią neuropatiją sudaro grupė klinikinių sindromų, kurie atskirai ar kartu atspindi poveikį skirtin­goms, pavienėms arba kelioms nervų sistemos grandims. DN ilgą laiką, iki klinikos išryškėjimo, gali likti nedia­gnozuota arba pasireikšti nespecifiniais, paslėptais, lėtai progresuojančiais požymiais, būdingais sergant ir dauge­liu kitų ligų (pvz., alkoholine, toksine neuropatija, kt.).

Klinikinė problema

DN yra heterogeninė liga, pasireiškianti plačiu sutriki­mų spektru, todėl jos paplitimą sudėtinga tiksliai nustatyti [2]. Įvertinus diabeto klinikoje surinktus duomenis, 25 proc. pacientų išsakė būdingus simptomus, 50 proc. DN nustaty­ta atlikus įprastus tyrimus, tokius kaip Achilo sausgyslės ref­lekso ar vibracinio jutimo įvertinimą, 90 proc. visų ligonių nu­statyti teigiami sudėtingų autonominės nervų sistemos funkci­jos ar periferinių jutimų tyrimų rezultatai. Neurologinės kom­plikacijos vienodai dažnai pasireiškia tiek 1 tipo CD, tiek ir 2 tipo CD ar kitomis šios ligos formomis sergantiems pa­cientams. Įvairių autorių duomenimis, atsižvelgiant į dia­gnostikos kriterijus ir metodus, DN nustatoma 10–90 proc. visų CD sergančių ligonių.

DN yra dažniausia ir daugiausia problemų kelianti CD komplikacija, smarkiai padidinanti sergamumą, mirštamu­mą ir lemianti milžiniškas CD sergančių pacientų priežiū­ros išlaidas, nes, esant somatinei neuropatijai, didėja pėdos opų, dėl kurių vystosi gangrena ir netenkama galūnės, rizika [3]. DN amputacijos riziką padidina 1,7 karto, pėdos defor­macijos (jas taip pat sukelia neuropatija) šią riziką padidi­na 12 kartų, išopėjimo pasikartojimai – 36 kartus. Dėl DN atliekamos galūnių amputacijos sudaro 50–75 proc. visų ne­trauminių amputacijų. JAV per metus atliekama 65 tūkst. amputacijų – vidutiniškai po 1 kas 10 min., 87 proc. jų – išsivysčius DN. Autonominės DN sukeltas mirštamumas siekia 25–50 proc. per 5–10 metų.

DN gydymas

Gydant DN siekiama sumažinti ligos simptomus ir ap­saugoti nuo jos progresavimo, taip pat svarbi glikemijos kon­trolė. Retrospektyvieji ir perspektyvieji klinikiniai tyrimai parodė ryšį tarp hiperglikemijos ir DN sunkumo. Labiausiai DN paplitusi tarp asmenų, kuriems diabetas kontroliuojamas blogiausiai. DCCT grupės atlikti tyrimai parodė statistiškai reikšmingą intensyvios insulino terapijos poveikį DN pre­vencijai. Steno tyrimo duomenimis, diabetinės autonominės neuropatijos išsivystymo dažnio tikimybės sumažėjimas yra iki 32 proc. Tirti 2 tipo CD sergantys pacientai. Gauti duo­menys patvirtina tiesą, kad gerai kontroliuojant CD sulėtėja metabolinių sutrikimų įtaka neuropatijai išsivystyti.

Pasaulyje atliekama daug klinikinių tyrimų, kuriuose ieš­koma tinkamo patogenezinio DN gydymo metodo – tiria­mi aldoreduktazės inhibitoriai, antioksidantai (alfa lipoinė arba kitaip tiokto rūgštis), gama linoleno rūgštis, žmogaus intraveninis imunoglobulinas, neurotrofinė terapija [4–6]. Tačiau aldozės reduktazės inhibitoriai, mioinositolis, ami­noguanidinas, gangliozidai dėl abejotino klinikinio povei­kio ar nepageidaujamų reiškinių praktikoje nevartojami.

Patogeneziniam DN gydymui rekomenduojami antioksi­dantai, pavyzdžiui, alfa lipoinė rūgštis. Antioksidaciniu po­veikiu pasižymi ginkmedžių preparatai. Jie, normalizuoda­mi NO kiekį, gerina periferinę kraujotaką, stimuliuoja ner­vo augimo faktorių.

B grupės vitaminai/2808">vitaminai dažnai vadinami neurotropiniais vita­minais, kurių paprastai stokojama sergant lėtinėmis ligomis. Skausmo malšinimas – vienas sudėtingiausių DN gy­dymo klausimų. Reikėtų žinoti, kad ilgą laiką laikantis destrukciniam poveikiui (nekontroliuojamam CD), skaus­mas išnyksta, gali kisti ir temperatūros bei skausmo jutimo slenksčiai. Išnykęs skausmo jutimas laikomas DN progre­savimo požymiu. Simptominiam gydymui rekomenduojami šie vaistai:

● nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo;
● tricikliai antidepresantai;
● vaistai nuo traukulių.

Benfotiamino vaidmuo sergant diabetine polineuropatija

Literatūroje aprašomas tiamino (vitaminas B1) ir CD ry­šys [7]. Tiamino koncentracija kraujyje ir nuo tiamino pri­klausančių fermentų aktyvumas sergant CD yra sumažėjęs. Tiaminas veikia kaip transketolazės, piruvato dehidrogena­zės ir alfa etoglutarato dehidrogenazės kompleksų kofakto­rius. Šie fermentai atlieka pagrindinį vaidmenį intraląsteli­niame gliukozės metabolizme. Tiaminas ir jo derivatai už­kerta kelią hiperglikemijos sukeltų alternatyvių gliukozės metabolizmo kelių aktyvacijai. Tiamino trūkumas neabe­jotinai turi įtakos mikro- ir makroangiopatijos, lipidų pro­filio sutrikimo, retinopatijos, nefropatijos, kardiopatijos ir neuropatijos vystymuisi sergant CD.

Neseniai atliktas tyrimas atskleidė, kad plazmos tiamino koncentracija sergančių 1 ir 2 tipo CD pacientų atitinkamai buvo sumažėjusi 76 proc. ir 75 proc., taip pat atitinkamai 24 ir 16 kartų padidėjęs tiamino renalinis klirensas, paly­ginti su sveikais kontrolinės grupės pacientais (1 pav.) [8].

Benfotiaminas neleidžia vystytis DN – tai įrodyta pla­cebu kontroliuojamame tyrime. Jo duomenimis, benfotia­minas smarkiai pagerino nervinio impulso laidumą. Stipriau­sias poveikis užfiksuotas vartojant dideles benfotiamino dozes neuropatiniam skausmui malšinti [9]. Be to, vais­tas išsaugojo motorinio nervo impulso laidumą ir slopi­no GGP formavimąsi periferiniame nerve, tyrimui taikant eksperimentinį DN modelį. Eksperimentiniu DN modeliu nustatyta, kad benfotiaminas aktyvina transketolazę, kuri didina heksozės ir triozės fosfatų kiekį, todėl audiniuose sumažėja GGP. Be to, gydant DN sergančius pacientus benfotiamino ir cianokobalamino deriniu, pagerėjo takti­linis ir vibracijos jutimai.

E. Haupt su bendraautoriais atsitiktinės imties, placebu kontroliuojamame, dvigubai aklame 2 centrų tyrime tyrė benfotiamino efektyvumą 40 pacientų, sergančių 1 arba 2 tipo CD ir diabetine polineuropatija [10]. Vaistas tiriamie­siems buvo skirtas 3 savaites po 400 mg/d. Vertinti polineu­ropatijos simptomai pagal Katzenwadel ir bendraautorių DN skalę, vibracijos jutimo slenkstis. Grupėje, gavusioje aktyvų vaistą, stebėtas reikšmingas (p=0,0287) neuropatijos skalės įverčio pagerėjimas, palyginti su kontroline grupe. Statis­tiškai reikšmingo vibracijos jutimo pakitimo skirtumo tarp tirtų grupių nenustatyta. Ryškiausias iš pokyčių, nulėmęs būklės pagerėjimą, buvo sumažėjęs skausmas/2405">skausmas (p=0,0414).

H. Stracke su bendraautoriais paskelbė III fazės, dvi­gubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo rezultatus [11]. Tyrime dalyvavo 165 pacientai, sergantys simetrine distali­ne diabetine polineuropatija, sukelta 1 arba 2 tipo CD. Pa­gal gydymą išskirtos 3 grupės: vartojantys benfotiamino po 200 mg 3 k./d., benfotiamino po 100 mg 3 k./d., place­bo 3 k./d. Po 2 savaičių, kai visi tiriamieji gavo tik place­bą, gydymo fazė truko 6 savaites.

Bendrosios simptomų skalės (angl. Total Symptom Sco­re) įvertis buvo ryškesnis vartojant didesnes benfotiamino dozes ir didėjo ilgėjant gydymo trukmei, tačiau šis skirtumas nebuvo svarbus po 6 savaičių gydymo. Ryškiausią simp­tomų skalės rezultatų pagerėjimą lėmė skausmo sumažėji­mas, o mažiausiai pakito parestezijų jutimas.

Taip pat nustatytas riebaluose tirpaus benfotiamino pra­našumas už vandenyje tirpų tiaminą apsaugant nuo nervų pažeidimų ir mažinant GGP formavimąsi eksperimenti­niame DN modelyje. Turintiems tiamino stoką ir CD ser­gantiems pacientams gydymas benfotiaminu stipriai mal­šino neuropatinius simptomus, taip pat sumažino neuronų ir kraujagyslių ląsteles pažeidžiantį hiperglikemijos po­veikį. Dėl šių priežasčių benfotiaminas pastaraisiais me­tais siūlomas kaip pirmo pasirinkimo vaistas DN progre­savimo prevencijai.

Benfotiamino vaidmuo kitoms sistemoms

Kadangi benfotiamino biologinis prieinamumas dides­nis nei vandenyje tirpaus tiamino, gydant verta rinktis ben­fotiaminą. Kaip jau minėta, benfotiaminas gali pristabdyti CD komplikacijų – neuropatijos, nefropatijos ir retinopa­tijos – vystymąsi ir apsaugoti nuo hiperglikemijos nulem­to kraujagyslių ląstelių pažeidimo. Veikiant benfotiaminui, gerėja išeminės galūnės gijimas, nes skatinama angiogene­zė, o slopinama apoptozė [12].

Svarbu pabrėžti, kad didelės benfotiamino dozės apsau­go nuo kardiomiocito kontraktilinės disfunkcijos eksperi­mentiniuose modeliuose. Benfotiaminas slopina CD indu­kuotą GGP koncentracijos padidėjimą ir kryžminių kolage­no jungčių formavimąsi diabetinės kardiomiopatijos vys­tymosi procese. Keletas tyrimų atskleidė ir kitas galimas benfotiamino pritaikymo sritis. Jį vartojantiems alkoholine polineuropatija sergantiems asmenims pagerėja vibracijos pojūtis, motorinės funkcijos, sumažėja vibracijos pojūčio slenkstis. Be to, vaistas gerokai sumažina su periferine neu­ropatija susijusį mirštamumą ir ligotumą. Taip pat paaiškėjo, kad benfotiaminas apsaugo nuo endotoksino sukelto uvei­to vystymosi, nes sumažina oksidacinį stresą ir uždegimą.

Kraujagyslių endotelis – didžiausias kraujagyslių vi­duje esantis sluoksnis, reguliuojantis jų tonusą. Endotelio disfunkcija dažniausiai sukelia vazodilatacijos sumažėji­mą, prouždegiminę ir protrombozinę aplinką kraujagyslės sienelėje, o oksidacinio streso metu sumažėjusi azoto ok­sido (NO) gamyba dažniausiai skatina endotelio disfunkci­ją. Sergantiems 2 tipo CD pacientams susidaro daug GGP, o benfotiaminas apsaugo nuo makro- ir mikrovaskulinės endotelio disfunkcijos. Kaip minėta, benfotiaminas, didin­damas NO gamybą ir bioprieinamumą, mažina oksidacinį stresą ir apsaugo nuo endotelio disfunkcijos. Kraujagysles apsaugantis benfotiamino poveikis buvo įrodytas ir neseniai atliktame tyrime, kuriame jis sumažino oksidacinį stresą, aktyvino endotelio NO sintezę ir pagerino endotelio vien­tisumą. Šio tyrimo duomenys paremia hipotezę apie ben­fotiamino naudingą poveikį apsaugant nuo endotelio dis­funkcijos diabetu nesergančius asmenis. Tokie svarbūs įro­dymai leidžia toliau tirti nau­jas potencialias benfotiamino pritaikymo sritis, susijusias su endotelio disfunkcija, pa­vyzdžiui, širdies ir kraujagys­lių ligų metu. Taigi reikia to­lesnių tyrimų, siekiant išsi­aiškinti terapinį benfotiamino veiksmingumą kardiovasku­linių komplikacijų prevenci­jai, sergantiesiems CD ir juo nesergantiesiems (2 pav.).

 

Apibendrinimas

Benfotiaminas gali su­stabdyti rimtų komplikaci­jų, kurias sukelia ilgalaikė hiperglikemija/73165">hiperglikemija/1118">hiperglikemija, progresavi­mą. Vadinasi, sergantiems CD pacientams šis vaistas labai naudingas. Vis daugėja duomenų apie DN regre­savimą vartojant benfotiamino. Jis mažina skausmą ir gerina neurofiziologinius parametrus sergant CD. Neu­ropatiniams simptomams pagerinti naudingas gydymas

didesnėmis benfotiamino dozėmis ilgą laiką. Benfotia­minas vartojamas po 150–450 mg/d., dozę išgeriant per kelis kartus. Iki 900 mg/d. dozės, vartojamos 3 mėne­sius, buvo saugios.

Šaltinis: Žurnalo INTERNISTAS, priedas NEUROLOGIJOS AKTUALIJOS, 2016m.

Rašyti komentarą

Captcha