Meniu

Biologinės terapijos ypatumai, individualus biologinės terapijos parinkimas

2015-07-16

Biologinės terapijos ypatumai, individualus biologinės terapijos parinkimas

Reumatoidinis artritas (RA) – lėtinis progresuojantis erozinis autoimuninis sąnarių uždegimas, lydimas ir sisteminio pažeidimo, kurio tikroji priežastis nežinoma, tačiau žinoma, kad įtakos turi tiek genetiniai, tiek aplinkos veiksniai [1], o ligą lemia sutrikęs imuninės sistemos atsakas. Ligos sąlygotas uždegimas ir sąnarių destrukcija sukelia sunkų skausmo sindromą, sąstingį ir fizinę negalią [2]. Per pastaruosius du dešimtmečius biologiniai vaistai sukėlė revoliuciją RA gydyme. Tiesiogiai veikdami RA patogenezėje dalyvaujančias molekules ir ląsteles taikinius, jie padeda sėkmingai pasiekti ligos remisiją ir tikėtis geresnės prognozės. Tai ypač aktualu ligoniams, kuriems tradicinis gydymas ligos eigą modifikuojančiais vaistais (LMV) yra neefektyvus, netoleruojamas ar ligos eiga nepakankamai gerai kontroliuojama. Dabar RA gydyti patvirtinti ir Europos Sąjungoje (ES) registruoti šie biologinės terapijos vaistai: naviko (angl. tumor) nekrozės faktoriaus alfa (TNF-α) blokatoriai (infliksimabas, etanerceptas, adalimumabas, golimumabas, pegiliuotas certolizumabas), IL-6 receptorių blokatorius (tocilizumabas), IL-1 blokatorius (anakinra), CD20 monokloninis antikūnas (rituksimabas) ir T limfocitų kostimuliacijos inhibitorius (abataceptas) (1 lentelė) [3], taip pat biologiškai panašūs vaistai (RemsimaR, InflectraR) [4]. Lietuvoje biologinė terapija pradėta taikyti nuo 2000 metų, o nuo 2004 m. TNF-α blokatoriai perkami centralizuotai.

 

Reumatoidinio artrito patogenezė

T bei B limfocitai/1549">limfocitai ir uždegimą skatinančių citokinų sąveika atlieka lemiamą vaidmenį RA patogenezėje. Naiviųjų CD4+ T limfocitų diferenciacija į Th 17 ląsteles pasireiškia IL-17, citokino, skatinančio sinovijos uždegimą, gamyba. B limfocitai/1549">limfocitai dalyvauja RA patogenezėje per antigenų pateikimą, autoantikūnų sintezę bei citokinų išskyrimą. Sąnario pažeidimas prasideda sinovijos membranoje, kur priplūdę ar suaktyvėję mononuklearai ir jų produktai stimuliuoja angiogenzę, dėl to uždegimo pažeistoje sinovijoje suintensyvėja kraujotaka [1, 5]. Uždegimo metu osteoklastųgausi sinovijos membrana ardo kaulinį audinį, tuo tarpu sinoviocitų bei chondrocitų išskiriami fermentai (matricos metaloproteinazės) sukelia sąnario kremzlės irimą. Suaktyvėję CD4+ limfocitai/1549">limfocitai sustiprina imuninį atsaką stimuliuodami monocitus, makrofagus, sinovijos fibroblastus, chondrocitus ir osteoklastus bei sąlygoja citokinų IL-1, IL- 6, TNF-α išsiskyrimą. IL-1, IL-6 bei TNF-α yra pagrindiniai uždegimą sąlygojantys citokinai sergant RA. Pastaruoju metu vis daugėja duomenų ir apie IL-17 svarbą. Šie citokinai, ypač IL-6, gebėdami veikti ne tik uždegimo vietoje, bet ir toli nuo jų išsiskyrimo vietos esančias ląsteles taikinius, sukelia ne tik sąnario pažeidimą, bet skatina ir nesąnarinius bei sisteminius reiškinius: ūmios fazės baltymų (pvz.: CRB, hepcidino, haptoglobino, fibrinogeno) sintezę, lėtinių ligų anemiją, širdies ir kraujagyslių ligas, sisteminę osteoporozę. IL-6 poveikis pogumburio hipofizės antinksčių ašiai pasireiškia nuovargiu ir depresija/4455">depresija. Sergant RA, gali formuotis reumatoidiniai mazgeliai, išsivystyti vaskulitas, perikarditas, sausasis keratokonjuktyvitas, uveitas ir plaučių pažeidimas. Taigi, gilėjantis RA patogenezės suvokimas lėmė biologinių medžiagų, veikiančių specifinius imunomediatorius, kūrimą ir naujo, efektyvaus RA gydymo pradžią [1].

 

Individualus biologinės terapijos parinkimas

Suprantant biologinių vaistų veikimo mechanizmą, pacientui galima parinkti reikiamą vaistą. Vieni biologinės terapijos vaistai veikia citokinus (TNF-α blokatoriai, tocilizumabas, anakinra), kiti – ląsteles (abataceptas, rituksimabas). Žinoma, kad TNF-α blokatoriai slopina monocitų, makrofagų, mieloidinių, dendritinių ląstelių, fibroblastų ir endotelio ląstelių aktyvumą. Pagrindinis šių vaistų taikinys – NFκB intraląstelinis signalo perdavimo kelias. Tuo tarpu tocilizumabas stabdo T ir B limfocitų aktyvinimą ir diferenciaciją, mažina monocitų, makrofagų, osteoklastų, dendritinių ląstelių, fibroblastų, endotelio ląstelių ir neutrofilų aktyvumą [6]. Šio vaisto taikinys – IL-6 jungimosi prie IL-6 receptorių komplekso blokada, t. y. Tocilizumabas geba jungtis tiek prie tirpių IL-6 receptorių, tiek blokuoti transmembraninį IL-6 receptorių signalo perdavimą [7]. Kadangi tocilizumabas blokuoja IL-6 receptorius, juo tinka gydyti, kai yra sisteminių RA reiškinių, dideli uždegimo rodikliai. Vien tocilizumabu galima gydyti ir tuos ligonius, kurie netoleravo MTX arba toliau jo vartoti negalėjo [8]. Klinikiniais tyrimais įrodyta, jog ir adalimumabas, ir infliksimabas yra efektyvūs gydant neinfekcinės kilmės uveitą (bet kurios lokalizacijos) ir žarnyno pažeidimą sergant autoimuninėmis ligomis, ypač spondiloartropatijomis [9]. Rituksimabo išskirtinumas bus aptartas nagrinėjant Europos lygos prieš reumatą (angl. The European League against Rheumatism, EULAR) gydymo rekomendacijas. Būtina paminėti, kad RA sergantys ligoniai dažniausiai turi bent dvi lydinčiąsias patologijas (širdies ir kraujagyslių ligą, virškinimo trakto opų, plaučių pažeidimą ir kt.), į kurias gydytojas reumatologas privalo atkreipti dėmesį prieš skirdamas gydymą. Kuo daugiau gretutinių ligų, tuo sudėtingiau parinkti tinkamą gydymą, didėja gydymo išlaidos, negalios ir mirties rizika. Įrodyta, kad RA sergantys pacientai labiau rizikuoja susirgti miokardo infarktu, širdies nepakankamumu ir kitomis širdies kraujagyslių ligomis. RA siejamas ir su didesne hematologinių piktybinių ligų, ypač limfomos, rizika, o plaučių infekcijos yra dažniausia mirties priežastis sergant RA. Infekcijas gali skatinti sutrikusi imuninė sistema arba intersticinis plaučių audinio pažeidimas. Sukelti intersticinę plaučių ligą gali beveik visi LMV (MTX, leflunomidas, sulfasalazinas, infliksimabas) [10].

Reumatoidinio artrito gydymo rekomendacijos

Šiuolaikinio RA gydymo pagrindas tebėra tradiciniai LMV, kurie vartojami ligos aktyvumui mažinti, sąnario destrukcijai stabdyti. Gydymas tradiciniais LMV – metotreksatu, sulfasalazinu, leflunomidu ir hidroksichlorokvinu – ne visada sėkmingas. Gali pasireikšti ir šių vaistų toksinis poveikis. Iki biologinės terapijos eros nė vienas vaistas ar jų derinys negalėjo nuosekliai ir visiškai sustabdyti uždegimo proceso sergant RA. Ne taip kaip tradiciniai LMV, kurių klinikinis poveikis pastebėtas daugiausia empiriškai, biologinės terapijos vaistai veikia konkrečias ląsteles taikinius ar specifinius imuninės sistemos komponentus. Šie skirtumai gali lemti nevienodą klinikinį veiksmingumą. Įrodyta, kad biologinės terapijos vaistai yra efektyvūs, ypač ligoniams, kuriems gydymas tradiciniais LMV nepadeda sumažinti ligos aktyvumo ar pasiekti remisijos [2]. Vis dėlto, remiantis 2013 m. EULAR RA gydymo rekomendacijomis, kai nėra kontraindikacijų gydyti metotreksatu (MTX), aktyviu RA sergantiems pacientams jis skirtinas pirmiausia. MTX, vartojamas vienas ar kartu su gliukokortikoidais, yra veiksmingas LMV nevartojusiems pacientams: per 6–12 mėn. gydant MTX apie 25–50 proc. ankstyvu RA sergančių pacientų pasiektas mažas ligos aktyvumas arba 70 proc. pagerėjimas pagal Amerikos reumatologų kolegijos (angl. American College of Rheumatology, ACR) kriterijus (tai mažam ligos aktyvumui artima būklė) [11]. Tyrimai įrodė, kad ankstyvas gydymas tik MTX ar jo deriniu su biologiniais vaistais, yra naudingas kontroliuojant ligos aktyvumą ir stabdant sąnarių pažeidimo progresavimą, nustatomą radiologiniais tyrimais [2]. Jei gydymas tradiciniais LMV bei jų deriniais kartu su gliukokortikoidais ar be jų per 6 gydymo mėnesius yra neefektyvus (arba po 3 mėnesių nėra pagerėjimo) arba yra kitų gydymo nutraukimo priežasčių, reikia pradėti gydyti biologinės terapijos vaistais (TNF-α blokatoriumi, abataceptu ar tocilizumabu arba tam tikromis aplinkybėmis rituksimabu) kartu su MTX (pav.) [11]. Žinoma, kad anti-TNF derinys su MTX veikia sinergiškai: mažėja neutrofilų, CD11c+ mieloidinių dendritinių ląstelių, makrofagų aktyvumas ir NO susidarymas, aktyvių T limfocitų Th1 ir T limfocitų sinovijoje, monocitų citokinų, citokinų bei B limfocitų išskiriamų antikūnų (pvz., RF ir antikūnų prieš vaistą) gamyba [12, 13, 14]. Kadangi biologinių preparatų veiksmingumas ir saugumas yra panašus, 2013 m. EULAR RA gydymo rekomendacijose kaip pirmaeilis pradėti biologinę terapiją neišskiriamas nė vienas vaistas. Jie laikomi lygiaverčiais, tačiau pripažįstama, kad daugiausia patirties iki šiol turima gydant TNF-α blokatoriais. Visų TNF-α blokatorių poveikis yra panašus, bet skiriasi registruotos indikacijos, efektyvumas esant skirtingoms klinikinėms būklėms, nepageidaujamas poveikis, imunogeniškumas ir kt. Taigi gydytojas kiekvienam pacientui vaistą privalo parinkti individualiai. Gydymas rituksimabu yra išskirtinis, mat vaistas įteisintas skirti po nesėkmingo gydymo TNF-α blokatoriais. EULAR rekomendacijose pabrėžiama, kad jį, kaip pirmos eilės biologinės terapijos vaistą, galima būtų skirti šiomis aplinkybėmis: limfoma anamnezėje; latentinė tuberkuliozė (TBC), kontraindikacijos skirti profilaktinį gydymą nuo TBC; gyvenimas endeminiuose TBC regionuose; ankstesnė demielinizuojančios ligos anamnezė; onkologinė liga, pasireiškusi pastarųjų 5 m. laikotarpiu (paskutinis atvejis nėra iki galo pagrįstas). Jeigu gydymas pirmuoju TNF-α blokatoriumi neveiksmingas, galima skirti kitą TNF-α blokatorių arba kitokį veikimo mechanizmą turintį biologinį vaistą [11]. Kaip skirti biologinės terapijos vaistus esant gretutinei patologijai, matyti iš 2 lentelėje pateiktų ACR RA gydymo rekomendacijų [15].Lietuvos gydymo TNF-α blokatoriais algoritmas (2012 m.) paskelbtas Lietuvos reumatologų asociacijos interneto puslapyje (www.reumatologuasociacija.lt). Deja, dėl ekonominių priežasčių šis algoritmas turi gerokai daugiau apribojimų nei siūlomi EULAR ir ACR.

 

Biologinė terapija ir tuberkuliozės infekcija

Nors biologinė terapija yra labai efektyvi, vis dėlto neišvengiama ir tam tikrų problemų, susijusių su vaistų saugumu. Vaistų sukeliama sisteminė imunosupresija lemia didesnę infekcinių ligų, TBC suaktyvėjimo ir limfomų riziką [1]. TBC atvejai RA gydant TNF-α blokatoriais aprašyti atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose, šalutinio poveikio pranešimuose bei stebėsenos tyrimuose. Šie duomenys ir tarptautinių organizacijų gydymo rekomendacijos paskatino didesnį gydytojų budrumą identifikuojant latentinės TBC atvejus prieš biologinės terapijos skyrimą. Remiantis Švedijos TBC registro duomenimis, RA sergantys ligoniai (negydyti biologinės terapijos vaistais) turi 4 kartus didesnę riziką susirgti TBC nei bendroji populiacija, kitų šalių duomenimis, – 2–4 kartus [16]. Nustatyta, kad vartojantiems infliksimabą TBC rizika padidėja 8 kartus, lyginant su gydomais tradiciniais LMV [17]. Vartojant infliksimabą ar adalimumabą, TBC rizika nesiskiria, bet ji 3–4 kartus didesnė nei vartojant etanerceptą. Taigi, literatūros duomenimis, saugiausias TNF-α blokatorius TBC infekcijos atžvilgiu yra etanerceptas [18]. Pastarąjį dešimtmetį dėl suderinto latentinės TBC gydymo TBC dažnumas biologiniais vaistais gydomų RA ligonių grupėje ženkliai sumažėjo, tačiau rizika išlieka 2,5 karto didesnė nei jais negydomiems RA ligoniams [16]. Latentinės TBC tyrimo metodika įvairiose šalyse skiriasi. Lietuva priskiriama didelio TBC paplitimo šalims. Remiantis Lietuvos pulmonologų ir reumatologų susitarimu, TBC profilaktikos ir gydymo rekomendacijomis, prieš pradedant gydymą TNF blokatoriumi, būtina ištirti dėl galimos latentinės ir aktyvios TBC infekcijos:

„. Vertinama paciento nusiskundimai (kosulys/56468">kosulys, skrepliavimas, karščiavimas ir kt.), anamnezė, dviejų krypčių rentgenogramos – jei jose matyti įtartini specifiniai pokyčiai, atliekama ir krūtinės ląstos kompiuterinė tomografija.

„. Atliekamas Mantoux arba γ-interferono išskyrimo mėginys (QuantiFERONR–TB GOLD in Tube, T-SPOTR, TB) net nesant radiologinių (po)tuberkuliozinių pokyčių.

„. Pacientams, kuriems įtariama M. tuberculosis infekcija turi būti atliekamas mikrobiologinis, morfologinis

Biologinių bandinių tyrimas. Nustačius TBC, pacientas gydomas pagal Lietuvoje galiojantį gydymo protokolą. Absoliuti kontraindikacija gydyti TNF blokatoriais – aktyvi tuberkuliozė.

„. Nustačius latentinę TBC, gydymas (TBC chemoprofilaktika) turi būti rekomenduojamas visiems pacientams, nes taip iki 80 proc. galima sumažinti aktyvios TBC tikimybę. Rekomenduojama skirti 3 mėn. Trukmės kursą dviem preparatais: rifampicinu ir izoniazidu. Gydymas TNF blokatoriumi pradedamas ne anksčiau kaip 1 mėn. nuo latentinės TBC gydymo pradžios.

„. Dėl galimo TBC suaktyvėjimo arba užsikrėtimo TNF blokatoriumi gydomas pacientas pirmais metais tikrinamas kas 3 mėn., vėliau – kartą per metus [19]. TBC infekcijos rizika gydant kitais biologinės terapijos vaistais, ne TNF blokatoriais, manoma, kad yra mažesnė, tačiau tą patvirtinančių duomenų labai nedaug [16]. Padidėjus budrumui, vykdant ligonių atranką ir detalų ištyrimą, per laiką TBC infekcijos dažnumas tarp TNF blokatoriais gydomų RA ligonių sumažėjo, tačiau rizika susirgti TBC išlieka.

 

Apibendrinimas

Pradėjus RA gydyti biologinės terapijos vaistais, atsirado viltis visiškai kontroliuoti ligos eigą siekiant mažo ligos aktyvumo ir remisijos. Tačiau, orientuojantis į palankias baigtis ir gerą prognozę, derėtų nepamiršti ir gydant kylančios rizikos, gretutinių ligų ir vaisto skyrimo kontraindikacijų. Dabar Lietuvoje centralizuotai perkami 4 TNF-α blokatoriai (infliksimabas (Remicade), etanerceptas (Enbrel), adalimumabas (Humira) ir biologiškai panašus infliksimabas (Remsima)), CD20 monokloninis antikūnas rituksimabas (MabThera). Numatoma pirkti ir IL-6R blokatorių tocilizumabą (RoActemra). Visiems naujiems pacientams gydyti kasmet nuperkamas tik vienas pigiausias vaistas kiekvienai indikacijai. Įsigyjant vaistus pagal šią tvarką, nesudaromos sąlygos keisti vieną TNF-α blokatorių kitu, kai gydymo tikslas nepasiekiamas. Gydymo metodikos numato, kad, nepasiekus konkretus gydymo tikslo arba jei dėl tam tikrų priežasčių pacientas vaisto vartoti negali, gydymas vienu TNF-α blokatoriumi turi būti keičiamas kitu. Klinikinė realybė kitokia: gydytojai neturi galimybės keisti vieno TNF-α blokatoriaus kitu, jeigu gydymo tikslas nepasiekiamas gydant pigiausiu grupės vaistu. Todėl pacientas arba iš viso paliekamas be biologinės terapijos arba gydosi nepakankamai efektyviu vaistu. Pakeisti gydymą galima tik tuo atveju, jei kitam pacientui, kuris gydosi kitu vaistu, dėl kokios nors priežasties gydymas yra nutraukiamas. Literatūroje visuotinai pabrėžiama individualizuotos biologinės terapijos būtinybė (pagal kitas, susijusias su liga ir organizmo savybėmis, būkles: lydinčioji patologija, imunogeniškumas, vartojami kiti vaistai, nepageidaujami reiškiniai). Racionalų, konkrečiam pacientui efektyviausią gydymą gali paskirti tik jį nuolat stebintis ir gydymo efektyvumą bei nepageidaujamus reiškinius vertinantis gydytojas reumatologas. Toks gydymo principas naudingiausias ne tik konkrečiam pacientui, bet ir valstybei visais požiūriais, pirmiausia – ekonominiu. Laiku skyrus tinkamą gydymą biologiniais vaistais, pasiekiamas ligos pagerėjimas, užtikrinama ligos kontrolė, o taip galima išvengti nedarbingumo bei neįgalumo.

Reumatoidinio artrito baigtys per pastaruosius dešimt metų pasikeitė iš esmės. Galimybė vaistais pasiekti ligos remisiją ar pagerėjimą tapo reali. Pastaraisiais metais pagerėjo ir vaistų prieinamumas. Tačiau individualaus vaisto skyrimo problema išlieka ir ją reikia neatidėliotinai spręsti.

Šaltinis "Lietuvos gydytojo žurnalas"

Rašyti komentarą

Captcha