Meniu

Moksonidinas – daugiau nei tik veiksminga kraujospūdžio kontrolė

2015-12-18

 Moksonidinas – daugiau nei tik veiksminga kraujospūdžio kontrolė

Įvadas

Hipertenzija, periferinių audinių atsparumas in­sulinui, sutrikusi gliukozės tolerancija, pilvinio tipo nutukimas/4355">nutukimas/1964">nutukimas, dislipidemija – tai metabolinio sindro­mo komponentai, nustatomi dažnam vyresnio am­žiaus pacientui daugelyje pasaulio šalių (1). Visi šie veiksniai didina cukrinio diabeto, kardiovaskulinių ligų ir priešlaikinės mirties riziką. Bene pagrindi­niu ir svarbiausiu metabolinio sindromo kompo­nentu laikoma hipertenzija. Pagrindinis veiksnys, siejantis hipertenziją ir metabolinį disbalansą or­ganizme, yra padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas (2). Viename tyrime nustatyta, kad be­veik pusė hipertenzija sergančių pacientų turėjo at­sparumą insulinui, sutrikusią gliukozės toleranciją ir hiperinsulinemiją (3, 4). Nors insulinas/1227">insulinas pasižymi periferines kraujagysles plečiančiu poveikiu, jis di­dina simpatinės nervų sistemos tonusą galvos sme­genyse. Susidaro patologinė procesų grandinė: pa­didėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas ska­tina vystytis audinių atsparumą insulinui, kompen­sacinę hiperinsulinemiją ir hipertenziją (6), sutrin­ka nuo insulino priklausomas gliukozės patekimas į audinius (7), stimuliuojami kasoje esantys alfa-2 adrenerginiai receptoriai, skatinama gliukagono ir slopinama insulino sekrecija.

Hipertenzija sergančiajam pacientui nustačius padidėjusį plazmos trigliceridų ir laisvųjų riebalų rūgščių kiekį kraujyje, kardiovaskulinių ligų, atspa­rumo insulinui ir hiperinsulinemijos išsivystymo ri­zika dar labiau padidėja (9). Tyrimais įrodyta, kad lipidų metabolizme taip pat svarbų vaidmenį atlie­ka padidėjusi simpatinės nervų sistemos aktyvacija.

Kadangi hipertenzija dažnai diagnozuojama kar­tu su kitais metabolinio sindromo komponentais – gliukozės tolerancijos sutrikimu, hiperinsuliniz­mu, periferinių audinių atsparumu insulinui, lipidų apykaitos sutrikimais, – optimalus antihipertenzinis vaistas ar kelių vaistų derinys turėtų ne tik sumažin­ti padidėjusį kraujospūdį, bet ir koreguoti kitas su­trikusio metabolizmo grandis.

Vienas tokiomis savybėmis pasižyminčių vais­tų – centrinio poveikio hipertenziją mažinantis vais­tas moksonidinas. Šiame straipsnyje pateikiama api­bendrinta informacija apie pagrindines moksonidino farmakodinamines savybes ir apie tai, kokią vietą jis užima gydant hipertenziją vaistų deriniais.

Kas yra moksonidinas?

Moksonidinas – tai antros kartos (naujausias) centrinio poveikio antihipertenzinis vaistas (10). Jis yra selektyvus imidazolino I1 receptorių agonis­tas, pasižymintis nedideliu poveikiu alfa-2 adreno­receptoriams (11). Aktyvindamas I1 imidazolino re­ceptorius galvos smegenų rostralinėje ventrolatera­linėje dalyje (angl. Rostral Ventrolateral Medulla – RVLM), moksonidinas sumažina simpatinės nervų sistemos aktyvumą (12). Dėl šios priežasties suma­žėja alfa adrenerginės nervų sistemos tonusas peri­ferijoje, mažėja sisteminis kraujagyslių pasiprieši­nimas ir kraujospūdis (13).

Priešingai nei senesnės kartos centrinio povei­kio antihipertenziniai vaistai (alfa metildopa, kloni­dinas, guanfacinas, pan.), moksonidinas nesijungia arba labai mažai jungiasi prie alfa-2 adrenorecep­torių, todėl nesukelia mieguistumo, sumišimo, dė­mesio koncentracijos problemų, burnos sausumo, nedidina erektilinės disfunkcijos, vidurių užkietė­jimo rizikos (14).

Nors moksonidino skilimo pusperiodis žmogaus organizme yra tik 2,1 val., šis vaistas netipine jung­timi prisijungia prie imidazolino I1 receptorių ir, iš­gertas kartą per parą, užtikrina tolygią 24 val. trun­kančią kraujospūdžio kontrolę (15). Naujausiuose tyrimuose įrodyta, kad selektyvus imidazolino I1 receptorių aktyvinimas ne tik koreguoja padidėjusį kraujospūdį, bet ir turi įtakos insulino rezistencijai, sutrikusiai gliukozės tolerancijai, lipidų apykaitai.

Moksonidino klinikinė nauda

Efektyvi kraujospūdžio kontrolė

Monoterapijos moksonidinu veiksmingumas įvertintas keliuose placebu kontroliuojamuose kli­nikiniuose tyrimuose. Lengva ir vidutinio sunkumo arterine hipertenzija sergantiems asmenims 8 savai­tes skiriant moksonidino po 0,2–0,6 mg/d., reikš­mingai sumažėjo diastolinis arterinis kraujospū­dis (vidutiniškai 10,7–13,2 mm Hg), šis poveikis buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei placebu gydytų pacientų grupėje. Sistolinis arterinis krau­jospūdis sumažėjo taip pat reikšmingai (vidutiniš­kai 19,5–24,9 mm Hg) (16, 17). Kraujospūdį maži­nantis moksonidino poveikis 8 ir 26 tyrimo savai­tę buvo panašus į kitų atitinkamomis dozėmis ski­riamų antihipertenzinių vaistų – enalaprilio, ateno­lolio, hidrochlorotiazido, nifedipino ir ramiprilio – poveikį (18, 19).

Teigiamas terapinis efektas užfiksuotas ir ski­riant moksonidiną deriniuose su kitais antihiperten­ziniais vaistais. Klinikiniame tyrime TOPIC (angl. Trial of Physiotens in Combination) lengva ir vidu­tinio sunkumo arterine hipertenzija sergantiems as­menims, kuriems nebuvo labai veiksmingas gydy­mas moksonidinu po 0,2–0,4 mg/d., buvo pridėta KKB, AKFI arba tiazidinio diuretiko. Toks gydy­mas buvo tęsiamas 4 savaites (20). Visi deriniai buvo veiksmingesni už monoterapiją moksonidinu, tačiau veiksmingiausias pasirodė moksonidino ir KKB de­rinys – skiriant jo, diastolinis kraujospūdis sumažė­jo labiausiai. Vartojant moksonidino ir KKB derinį, mažesnes nei 90 mm Hg diastolinio kraujospūdžio reikšmes pavyko pasiekti daug didesnei pacientų daliai (35,8 proc.), nei skiriant derinio su diuretiku (15,6 proc.) ar AKFI (22 proc.). Diastolinio krau­jospūdžio reikšmės daugiau nei 10 mm Hg suma­žėjo beveik 47 proc. moksonidino ir KKB deriniu gydytų pacientų, o skiriant derinius su diuretiku ir AKFI – atitinkamai 21,1 proc. ir 26,8 proc. Panašūs rezultatai gauti ir vertinant sistolinio kraujospūdžio reikšmių pokyčius – moksonidino ir KKB derinys buvo veiksmingiausias (20).

Moksonidinas, pridėtas greta jau paskirtų vais­tų, gali būti naudingas gydant atsparia arterine hi­pertenzija sergančius pacientus. Dviejuose kliniki­niuose tyrimuose nustatyta, kad, paskyrus mokso­nidiną po 0,2–0,4 mg/d. pacientams, vartojantiems vidutiniškai po 3 kraujospūdį mažinančius vaistus, labai sumažėjo arterinis kraujospūdis ramybėje: sis­tolinis – nuo 149,8 iki 134,9 mm Hg, o diastolinis – nuo 93,4 iki 81,5 mm Hg (21, 22).

Organų taikinių apsauga ir sutrikusio metabolizmo korekcija

Pastaraisiais metais pristatyta daug tyrimų, kuriuo­se analizuotas moksonidino efektyvumas gydant nu­tukimą, atsparumą insulinui ir metabolinį sindromą. Didelės apimties tyrime CAMUS moksonidinas buvo skiriamas nutukusiems ir metaboliniu sindro­mu sergantiems hipertonikams (15). Tyrimo rezul­tatai atskleidė, kad po 8 gydymo savaičių tiriamie­siems kraujospūdis sumažėjo nuo 167,5/96,6 iki 140,5/83,4 mm Hg (skirtumas –26,9/–13,2 mm Hg) (1 pav.) – labiau tiems, kurių pradinis arterinis krau­jo spaudimas buvo didesnis (2 pav.). Atsakas į gydy­mą moksonidinu (diastolinis arterinis kraujo spaudi­mas <90 mm Hg ar sumažėjimas >10 mm Hg) už­fiksuotas 93,8 proc. pacientų, sergančių metaboliniu sindromu. Po 8 gydymo savaičių pacientų svoris su­mažėjo 1,4 kg, didžiausias sumažėjimas užfiksuotas nutukusiems pacientams.

Taip pat nustatyta, kad moksonidinas per 8 gydymo savaites sumažino širdies susitrauki­mų dažnį – vidutiniškai 5,2 k./min. (nuo 79,2 iki 74,0 k./min.) (23). Chazovos ir kolegų atlikto daugiacentrio, pros­pektyvinio, atsitiktinės imties tyrimo rezultatai pa­rodė, kad moksonidinas pagerina glikemijos kon­trolę ir sumažina atsparumą insulinui asmenims, kuriems diagnozuotas metabolinis sindromas (16).

Sanjulianio ir kolegų atliktame tyrime nustaty­ta, kad 24 savaites gydant pacientus moksonidinu įprastomis terapinėmis dozėmis, labai sumažėjo plazmos adrenalino ir noradrenalino koncentraci­ja. Šis faktas patvirtina, kad moksonidinas sumaži­na simpatinės nervų sistemos hiperaktyvumą ir su tuo susijusių patofiziologinių procesų riziką (17).

Kitame dvigubai aklame, placebu kontroliuoja­mame tyrime nustatyta, kad moksonidinas padeda sumažinti fizinio aktyvumo ir psichinio streso su­keltą simpatinės nervų sistemos aktyvumą ir stresi­nėse situacijose gali būti skiriamas kaip alternaty­va beta adrenoblokatoriams (ypač tais atvejais, kai pacientai jų negali vartoti) (18). Taip pat pastebėta,kad moksonidinas mažina intraokulinį spaudimą ir gali būti naudingas sergantiesiems glaukoma/4388">glaukoma.

Krespis ir kolegos atliktame tyrime nustatė, kad skiriant moksonidiną hipertenzija sergantiems asme­nims, sumažėja albuminų ekskrecija šlapime, trom­bomodulino ir plazminogeno aktyvatoriaus inhibito­riaus 1 kiekis kraujyje (19). Vadinasi, moksonidinas tei­giamai veikia inkstus ir mažina endotelio disfunkciją.

Kitame panašiame 3 metus trukusiame tyrime nustatyta, kad skiriant moksonidiną derinyje su ki­tais antihipertenziniais vaistais, sulėtėja nefropati­jos ir inkstų funkcijos nepakankamumo progresa­vimas (20). Tyrimuose su nutukusiais ar antsvorio turinčiais asmenimis nustatyta, kad moksonidinas ne tik ko­reguoja hipertenziją, bet ir sumažina leptino kiekį kraujyje bei kūno masę (13).

Daugelyje tyrimų nustatyta, kad skiriant mok­sonidiną, sumažėja trigliceridų, bendrojo choleste­rolio ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio kie­kis, o padidėja didelio tankio lipoproteinų choles­terolio kiekis (21, 22).

Moksonidino poveikis širdies funkcijoms

Daugybės epidemiologinių tyrimų duomenimis, padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas yra susijęs su padidėjusiu kardiovaskuliniu sergamu­mu ir mirštamumu. Kadangi moksonidinas mažina simpatinės nervų sistemos hiperaktyvumą, jis gali būti naudingas apsaugai nuo kardiovaskulinės sis­temos patologijų.

Kaip žinoma, moksonidinas yra selektyvus imi­dazolino I1 receptorių agonistas, pasižymintis cen­triniu antihipertenziniu poveikiu. Imidazolino I1 re­ceptorių daugiausiai yra centrinėje ir periferinėje nervų sistemos, tačiau nemažai jų rasta ir priešir­džiuose. Šioje širdies anatominėje struktūroje ga­minamas prieširdžių natriourezinis peptidas (chemi­nė medžiaga, pasižyminti kraujospūdį mažinančiu poveikiu) (23). Moksonidinas, veikdamas per sim­patinės nervų sistemos receptorius, didina priešir­džių natriourezinio peptido atsipalaidavimą ir ma­žina kraujospūdį (22). Tyrime su pirmine arterine hipertenzija sergan­čiomis laboratorinėmis pelėmis nustatyta, kad, ski­riant moksonidiną, atkuriama normali širdies imi­dazolino I1 receptorių veikla ir efektyviai koreguo­jamas kraujospūdis (26).

Kitame tyrime nustatyta, kad moksonidinas pa­deda sumažinti spaudimą dešiniajame prieširdyje, plaučių arterijoje, optimizuoti širdies indeksą (27). Taip pat tyrimuose pastebėta, kad skiriant mok­sonidiną, sumažėja tachiaritmijų dažnis ir padidė­ja kairiojo skilvelio išmetimo frakcija pacientams, kuriems diagnozuotas lėtinis širdies nepakankamu­mas (29, 30).

Moksonidino vieta gydant hipertenziją vaistų deriniais

Remiantis 2013 metais Europos hipertenzijos drau­gijos rekomendacijomis, pirmo pasirinkimo vaistai arterinei hipertenzijai gydyti yra diuretikai (įskaitant tiazidinius diuretikus, chlortalidoną ir indapamidą), beta adrenoreceptorių blokatoriai, KKB, AKFI ir sartanai. Jei šių vaistų dėl tam tikrų priežasčių pa­cientui negalima vartoti, skirtini kitų grupių vais­tai, tarp jų – centrinio poveikio antihipertenziniai vaistai (pvz., moksonidinas). Šios grupės vaistai galėtų būti pirmo pasirinkimo ir tuomet, kai tiki­masi, kad jie turės papildomą naudingą poveikį konkrečiam pacientui (pvz., sergančiam nesun­kia hipertenzija, tačiau nutukusiam, kuriam dia­gnozuota dislipidemija, prediabetas). Kai pirmo pasirinkimo vaistai neduoda pakankamo terapi­nio efekto, skirtini kelių vaistų deriniai (3 pav.). Centrinio poveikio vaistas moksonidinas gali būti derinamas su visų pagrindinių grupių vaistais ir efektyviai pagerina sudėtinio gydymo efektyvumą (31). Gydyti moksonidinu rekomenduojama pra­dėti nuo 0,2 mg/d. Jei reikia, po 3 savaičių dozę siūloma padidinti iki 0,4 mg/d. Didžiausia leisti­na moksonidino dozė yra 0,6 mg/d., o vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu sergantiems as­menims – 0,4 mg/d. (32).

Apibendrinimas

Parinkti optimalų vaistą ar kelių vaistų derinį sergančiajam hipertenzija yra nelengva. Taip yra dėl to, kad pastaraisiais metais iš tiesų padaugė­jo sunkesnių hipertenzijos formų atvejų, neretai pacientai serga daugeliu gretutinių ligų, jiems nustatomi kiti kardiovaskulinę riziką ir miršta­mumą didinantys veiksniai. Vienas galimų vais­tų tiek gydant hipertenziją monoterapija (speci­finiais atvejais), tiek vaistų deriniais yra mok­sonidinas. Šis preparatas ne tik efektyviai kore­guoja kraujospūdį, bet ir turi teigiamą poveikį glikemijos kontrolei, mažina hiperinsulinemiją po valgio, koreguoja sutrikusią lipidų apykaitą.

Parengė gyd. Berta Zaleckienė

Rašyti komentarą

Captcha