Meniu

Tiazolidinedionai – antidiabetinių vaistų grupė, mažinanti tiek alkio, tiek hiperglikemiją po valgio. TZD nestimuliuoja insulino sekrecijos ir nesukelia hipoglikemijos, tačiau jų vartojimas gali būti susijęs su svorio didėjimu. LT registruotas vienintelis šios klasės vaistas, pioglitazonas.
Farmakologinės savybės
Farmakodinamika
TZD veikia per branduolių receptorius, vadinamus peroksisomų proliferatorių aktyvinamais
γ receptoriais (PPAR γ). Šie receptoriai randami riebaliniame bei skeleto raumeniniame audiniuose, kepenyse ir yra atsakingi už rezistencijos insulinui mažinimą.
Pioglitazonas taip pat jungiasi ir prie PPAR α receptorių, esančių kepenyse, mažesniais
kiekiais inkstuose, skeleto, širdies raumeniniame audinyje, per kuriuos veikia lipidų metabolizmą.
Aktyvuoti receptoriai prisijungia prie DNR grandinės ir pakeičia genų, reguliuojančių
angliavandenių ir lipidų metabolizmą, transkripciją, uždegiminių mediatorių
ekspresiją. Dėl to didėja gliukozės transporterių (GLUT 1 ir GLUT 4) ekspresija ląstelių
paviršiuje, preadipocitų diferencijacija į adipocitus, adiponektino sintezė, mažėja rezistino,
1 tipo plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus, matrikso metaloproteinazės-9, C
reaktyvinio baltymo (CRB) ir IL-6 koncentracija.
Veikdami per šiuos ląstelinius mechanizmus, TZD:
• Mažina atsparumą insulinui raumenyse ir riebaliniame audinyje bei aktyvina gliukozės suvartojimą audiniuose.
• Mažina glikogenolizę ir gliukozės gamybą kepenyse.
• Mažina laisvųjų riebalų rūgščių, trigliceridų (TG) ir didina didelio tankio lipoproteinų
cholesterolio (DTL) koncentraciją.
• Pasižymi priešuždegiminiu, antitromboziniu, antiaterogeniniu poveikiu.
Farmakokinetika
Absorbcija: pioglitazonas greitai rezorbuojamas iš plonojo žarnyno, didžiausią koncentraciją
plazmoje pasiekia po 2 val. Biologinis prieinamumas yra didesnis nei 80 %, maistas rezorbcijai neįtakos neturi, nesirezorbavusi dalis šalinama su išmatomis. Vartojant nustatytomis dozėmis ir laiku, pioglitazono koncentracijos pusiausvyra kraujo plazmoje nusistovi per 4-7 dienas.
Metabolizmas: metabolizuojamas kepenyse, dalis metabolitų (šeši iš trijų) yra farmakologiškai
aktyvūs. Tiek pioglitazonas, tiek visi jo aktyvūs metabolitai jungiasi su plazmos baltymais (> 99 %). Pioglitazono pusinės eliminacijos laikas – 5-6 val., aktyvių metabolitų – 16-23 val.

Terapinės indikacijos
TZD skiriami 2 tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusių žmonių gydymui derinyje
su metforminu, kuomet gydant maksimaliai toleruojama metformino doze bei tinkama
dieta ir fiziniu aktyvumu, neįmanoma palaikyti reikiamos gliukozės koncentracijos
kraujyje. Jeigu metforminas netoleruojamas ar kontraindikuotinas, galima skirti TZD
monoterapiją arba kartu su kitais geriamaisiais preparatais nuo cukrinio diabeto, inkretinų
grupės preparatais ar su insulinu 

Lietuvoje 2 tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusių žmonių gydymui pioglitazonas
gali būti skiriami kaip trečios eilės vaistas derinyje su metforminu ir sufanilkarbamidais
arba kaip antros eilės vaistas skiriant su sulfonilkarbamidais, jeigu metforminas netoleruojamas ar kontraindikuotinas. Kombinacijoje su insulinu pioglitazono neskiriama
(pirmiausiai tai liečia senyvo amžiaus pacientus).

Kontraindikacijos
• Padidėjęs jautrumas aktyviajai ar pagalbinei medžiagai.
• Diabetinė ketoacidozė, diabetinė prekoma, diabetinė koma.
• Kepenų funkcijos nepakankamumas.
• Širdies nepakankamumas (ŠN) (NYHA I-IV st.) (naujai diagnozuotas arba anamnezėje).
• Šlapimo pūslės vėžys (naujai diagnozuotas arba anamnezėje).
• Neištirta makroskopinė hematurija.
Atsargumo priemonės
Svorio didėjimas – nuo dozės priklausomas, pasireiškia dėl skysčių susilaikymo bei adipocitų
proliferacijos. Edema dažniau pasireiškia pacientams, kartu su TZD gydomiems insulinu bei sergantiems širdies nepakankamumu. Adipocitų proliferacijai būdingas riebalinio audinio persiskirstymas – mažėja visceralinio riebalinio audinio kiekis, didėja periferinių riebalų kiekis.
Širdies nepakankamumo rizika – pasireiškia pacientams dėl skysčių susilaikymo, dažniau
kartu su TZD vartojantiems insuliną ar iki gydymo sirgusiems ŠN.
Geltonosios dėmės paburkimas – būdingesnis pacientams, kuriems pasireiškia ir sisteminė
edema. Svarbu atkreipti dėmesį į paciento skundus dėl pablogėjusio regėjimo, esant įtarimui – oftalmologo konsultacija.

Anemija – dažniausiai santykinė, dėl skysčių susilaikymo.
Šlapimo pūslės vėžio rizika – epidemiologiniai tyrimai bei klinikinių tyrimų meta-analizė
patvirtino tyrimuose su pelėmis pastebėtą padidėjusią šlapimo pūslės vėžio riziką.
Ši rizika didėja, ilgėjant gydymo trukmei bei didėjant kumuliacinei vaisto dozei. Todėl,
prieš pradedant gydymą pioglitazonu, svarbu įvertinti šlapimo pūslės vėžio rizikos
veiksnius. Paskyrus vaistą, būtina periodiškai tirti šlapimą dėl hematurijos.
Inkstų funkcijos nepakankamumas: pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kraujo
plazmoje pioglitazono ir jo metabolitų koncentracija būna mažesnė negu sveikų asmenų,
bet geriamojo nepakitusio preparato klirensas yra panašus. Taigi laisvojo (nesusijungusio)
pioglitazono koncentracija nekinta.
Dializuojamiems pacientams pioglitazono neskiriama.
Kepenų nepakankamumo rizika – FDA rekomenduoja neskirti šios grupės vaistų pacientams
su žinoma kepenų patologija ar ženkliai padidėjusiais kepenų fermentais (ALT
daugiau nei 2,5 karto virš normos) bei įvertinti gydymo naudą pacientui net esant neženkliam
kepenų fermentų padidėjimui. Kepenų fermentai turi būti tiriami prieš pradedant
ir periodiškai tikrinami tęsiant gydymą TZD preparatais, taip pat, atsiradus kepenų
disfunkcijos klinikiniams simptomams – pykinimui, vėmimui, pilvo skausmui, ryškiam
nuovargiui, anoreksijai, patamsėjus šlapimui. Išryškėjus geltai, vaisto vartojimas turi
būti nedelsiant nutrauktas.
Padidėjusi periferinių kaulų lūžių rizika – aktyvuodami PPAR, TZD keičia kaulų metabolizmą,
didina kaulų čiulpų adipogenezę, osteoblastogenezės sąskaita, taip mažindami kaulų mineralų tankį. Kaulų lūžių rizika padidėja moterims (tiek premenopauzės, tiek postmenopauzės laikotarpiu), bet ne vyrams.
Vaistų tarpusavio sąveika – TZD metabolizuojami kepenyse citochromo P450, todėl šio
fermento induktoriai ar inhibitoriai gali padidinti ar sumažinti šio vaisto veikimą. Be to,
jie yra P-glikoproteino ir kitų nešiklių substratai.

Dažniausias nepageidaujamas poveikis
Bendri reiškiniai: edema, nuovargis.
Infekciniai susirgimai: viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, bronchitas, sinusitas.
Kvėpavimo sistemos sutrikimai: dusulys.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai: anemija.
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: hipoglikemija vartojant su SK, insulinu, svorio didėjimas.
Kardiovaskulinės sistemos sutrikimai: širdies nepakankamumas, dažniausiai pasireiškiantis
vartojant SK su insulinu.
Virškinamojo trakto reiškiniai: pilvo pūtimas.
Raumenų, jungiamojo audinio reiškiniai: kaulų lūžiai, artralgija, nugaros skausmas.
Inkstų, šlapimo takų sutrikimai: hematurija, gliukozurija, proteinurija.
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai: kepenų funkcijos sutrikimas.

Derinimas su metforminu
Kliniškai naudinga farmakodinaminė sąveika. Yra kliniškai aprobuotų derinių.

Sąveika su sulfanilkarbamidais
Kliniškai naudinga farmakodinaminė sąveika.
Galimos dažnesnės hipoglikeminės reakcijos. Yra kliniškai aprobuotų derinių.

Sąveika su meglitinidais
Kliniškai naudinga farmakodinaminė sąveika.Galimos dažnesnės hipoglikeminės reakcijos.

Sąveika su DPP-4 inhibitoriais (gliptinais)
Tam tikrais atvejais kliniškai naudinga farmakodinaminė sąveika

Sąveika su GLP-1 receptorių antagonistais
Kliniškai naudinga farmakodinaminė sąveika.

Sąveikos su kitais vaistais
Tyrimais in vitro nustatyta, kad pioglitazonas indukuoja CYP3A4, taip pat yra
P-glikoproteino ir kitų nešiklių substratas. Antra vertus, sąveikos tyrimais nustatyta,
kad pioglitazonas reikšmingo poveikio digoksino, varfarino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikai ar farmakodinamikai nedaro. Jis taip pat neveikia kartu vartojamų sulfanilkarbamido darinių farmakokinetikos ar farmakodinamikos.
Tyrimų rezultatai rodo, jog žmogaus organizme svarbiausių indukuojamų citochromo
P 450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 preparatas neindukuoja. Tyrimais in vitro nustatyta, kad medikamentas neslopina citochromo P 450 potipių. Todėl nesitikima sąveikos su šių fermentų
metabolizuojamais vaistiniais preparatais, pvz., geriamaisiais kontraceptikais, ciklosporinu, kalcio kanalų blokatoriais ar 3-hidroksi-3-metilglutaril kofermento A (HMG-CoA) reduktazės inhibitoriais.
Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vartojant gemfibrozilio (P 450 2C8 inhibitoriaus), 3 kartus padidėja pioglitazono „plotas po kreive“ (AUC). Kadangi tokiu atveju gali padažnėti nuo dozės dydžio priklausomi nepageidaujami reiškiniai, todėl kartu su gemfibroziliu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti mažinti. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę. Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vartojant rifampicino (P 450 2C8 induktoriaus), 54 proc. sumažėja pioglitazono AUC. Kartu su rifampicinu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti didinti. Būtina atidžiai sekti gliukozės koncentraciją kraujyje.