Meniu

Tai vieni iš dažniausiai vartojamų vaistų suaugusiųjų 2 tipo diabetui gydyti.
1942 m. buvo pastebėta, kad vartotas vidurių šiltinei gydyti sulfanilamidas (p aminosulfonamido-
izopropil tiodiazolis) sukėlė sunkią hipoglikemiją. 1946 m. buvo nustatytas
sulfanilamidų hipoglikeminio poveikio mechanizmas, o 1956 m. į klinikinę praktiką
buvo įdiegtas pirmasis šios grupės preparatas tolbutamidas.
SK skirstomi į 2 (kartais 3 ar net 4, tačiau moksliniu požiūriu tai mažai pagrįsta) kartas:
pirmosios kartos preparatams (praktiškai nebevartojami) būdingas išlikęs antimikrobinis
aktyvumas, antrosios kartos vaistai neturi antimikrobinių savybių, pasižymi stipresniu
hipoglikeminiu aktyvumu ir tam tikru ekstrapankreatiniu poveikiu.
Veikimo mechanizmas
SK grupės antidiabetiniai vaistai skatina kasos Langerhanso salelių beta-ląsteles išskirti
daugiau insulino. Jie prisijungia prie kasos β-ląstelės receptorių ir inaktyvuoja ATF jautrius
K+ kanalus, todėl β-ląstelė depoliarizuojama, aktyvinami membraniniai kalcio kanalai,
į ląstelę patekęs kalcis skatina insulino granulių migraciją ir insulino sekreciją bei
jo išskyrimą į kraują. Todėl bent iš dalies išlikusi beta-ląstelių funkcija yra būtina sąlyga
šių preparatų antidiabetiniam poveikiui.
SK taip pat gerina gliukozės utilizaciją periferiniuose audiniuose, slopina gliukoneogenezę
kepenyse ir, gal būt, didina insulino receptorių jautrumą.
Taigi, SK grupės vaistai:
• Didina bazinę ir postprandialinę insulino sekreciją.
• Galimai šiek tiek sumažina rezistenciją insulinui periferiniuose audiniuose (raumenyse,
riebaliniame audinyje) bei insulino klirensą kepenyse, taip didindami serumo
insulino koncentraciją.
Bendrieji farmakokinetikos bruožai
SK gerai rezorbuojasi iš žarnyno, jų biologinis prieinamumas yra beveik 100 %. Maistas
kiek sulėtina jų rezorbciją, bet biologinio prieinamumo nekeičia. Didžiausia koncentracija
susidaro po kelių valandų. Visi šios grupės preparatai dideliu laipsniu (> 99 %)
jungiasi su plazmos baltymais. Todėl galima SK preparatų sąveika su kitais vaistais dėl
pirmųjų išstūmimo iš jungties su baltymais ir laisvosios frakcijos koncentracijos plazmoje
padidėjimo. Menamas pasiskirstymo tūris yra nedidelis. SK yra praktiškai pilnai
metabolizuojami kepenyse, dalyvaujant citochromo P-450 šeimos fermentams, labiausia
CYP2C9. Todėl galimos kliniškai reikšmingos sąveikos su minėto fermento inhibitoriais
arba induktoriais (žr. 2.1 lentelę „CYP2C9 inhibitoriai ir induktoriai“). Sąveikos su
CYP2C9 inhibitoriais intensyvumas priklauso nuo fermento slopinimo laipsnio, o taip
pat jo genotipo (CYP2C9 reguliuojančiam genui būdingas žymus polimorfizmas).

Metabolitai dažniausiai mažai ar visai neaktyvūs ir daugiausiai išsiskira per inkstus su šlapimu, o taip pat su virškinamojo trakto turiniu.
Kai kurių SK darinių (pvz., glibenklamido – LT neberegistruotas) eliminacijoje svarbų
vaidmenį vaidina nešikliai, ypač P-glikoproteinas. Todėl vaistai, kurie yra P-glikoproteino
inhibitoriai ar induktoriai gali reikšmingai keisti glibenklamido eliminaciją ir jo koncentraciją
plazmoje.
Įvairių SK preparatų pusinės eliminacijos laikai įvairuoja, tačiau jų vienkartinės dozės
hipoglikeminis poveikis dažniausiai išlieka visą parą.

Kontraindikacijos gydymui SK preparatais
Padidėjęs jautrumas SK dariniams, 1 tipo cukrinis diabetas, ketoacidozė, diabetinė
koma ir prekoma, sunkus inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas, ūminė porfirija,
nėštumas, žindymas.
Dažniausi šalutiniai poveikiai yra hipoglikemija, svorio didėjimas, alerginės reakcijos
(įskaitant kryžmines) ir kt. Hipoglikemijos intensyvumas ir trukmė priklauso nuo konkretaus
preparato pusinės eliminacijos laiko, taip pat inkstų ir kepenų funkcijos, paciento
mitybos, fizinio krūvio ir kt. Kadangi senyvų pacientų tiek inkstų, tiek ir kepenų
funkcija yra susilpnėjusi, jiems hipoglikeminės reakcijos pasitaiko dažniau ir būna sunkesnės.
SK preparatų sukeltai hipoglikemijai yra būdinga tai, kad ji yra linkusi kartotis
(nežiūrint į gydymo nutraukimą).
Yra duomenų, kad blokuodami ATF jautrius kalio kanalus kai kurie SK (pvz., glibenklamidas)
didina kardiovaskulinį mirštamumą. Mat, SK receptorių (SUR) yra visuose audiniuose,
įskaitant ir miokardą; jie savo struktūra kiek skiriasi (SUR1, SUR2 ir kt.). SUR
yra susiję su apsaugos nuo išemijos (angl. „ischemic preconditioning“) mechanizmu.
Blokuodamas SUR2A receptorius miokardo mitochondrijų membranose, glibenklamidas
sutrikdo šį apsaugos nuo išemijos mechanizmą: mitochondrijos nebegali aprūpinti
ląsteles energija, kuri kompensuotų deguonies trūkumą.

Deriniai. SK preparatus galima derinti su insulinais, metforminu. tiazolidinedionais,alfa-gliukozidazės inhibitoriais, natrio-gliukozės nešiklio 2 (SGLT2) inhibitoriais (gliflozinais),fermento dipeptidilpeptidazės 4-osios (DPP-4) inhibitoriais, į gliukagoną panašauspeptido-1-ojo (GLP-1) agonistais.

Antrinis rezistentiškumas gydymui
Atlikti tyrimai rodo, kad gydant SK, jų terapinis poveikis silpsta ir po tam tikro laiko visiškai
išnyksta. Priežastis – kasos beta-ląstelių išsekimas ir natūrali cukrinio diabeto eiga.
Prognostiniu besivystančio antrinio rezistentiškumo ženklu gali būti gydymo metu
stebimas nedidelis glikuoto hemoglobino (HbA1c) sumažėjimas; antrinis rezistentiškumas
dažniau nustatomas jauniems, turintiems normalų kūno svorį ir ilgiau sergantiesiems
2 tipo diabetu, o taip pat tiems, kurių HbA1c gydymo pradžioje yra didelis.

Terapinės sulfanilkarbamidų sąveikos su kitais ANTIDIABETINIAIS vaistais
Sąveika su metforminu
Sąveikos rezultatas. Geresnė diabeto kontrolė (reikšmingesnis gliukozės, glikuoto
hemoglobino koncentracijos sumažėjimas).
Mechanizmas. Sinergistinė farmakodinaminė sąveika dėl skirtingo veikimo mechanizmo.
Klinikinė reikšmė. Yra kliniškai aprobuotų fiksuotų derinių. Ilgą laiką šis derinys buvo
laikomas terapiniu požiūriu naudingu. Pastaruoju metu pasirodė metaanalizių ir retrospektyvinių tyrimų duomenų, kad SK deriniai su metforminu gali būti susiję su
didesnė kardiovaskulinių išeičių rizika, lyginant su monoterapija metforminu.

Sąveika su meglitinidais
Tiek SKi, tiek ir meglitinidai skatina insulino išskyrimą iš kasos Langerhanso salelių
beta ląstelių (meglitinidai blokuoja „kitą“ ATF jautraus kalio kanalo pusę, be to, veikia
žymiai trumpiau). Derinys terapiniu požiūriu nelogiškas ir neracionalus. Dažniausiai
meglitinidai derinami su metforminu .Kokių nors duomenų apie SK sąveiką su meglitinidais literatūroje rasti nepavyko.

Sąveika su DPP-4 inhibitoriais (gliptinais)
Gliptinai neturi įtakos SK preparatų farmakokinetikai ir vice versa.
Paprastai gliptinų pridedama prie gydymo metforminu ir/arba SK. DPP-4 inhibitorių skyrimas neturėtų būti pavėluotas: jie turėtų būti vartojami ligos pradžioje, kol kasos beta ląstelių funkcija dar nėra išsekusi.

Sąveika su insulinais
2 tipo diabetu sergantiesiems pacientams, kuriems monoterapija sulfanilkarbamidais
nebeduoda reikiamo terapinio poveikio (antrinis rezistentiškumas), gali būti skiriama insulino. Sąveikos rezultatas. Geresnė glikemijos kontrolė; dažnesnės hipoglikeminės
reakcijos, blogesnis komplajensas. Taip vadinamoji Danijos Studija (žr. literatūros
šaltinį) nustatė, kad lyginant su metformino ir insulino deriniu, sulfanilkarbamidų
ir insulino kombinacija didina kardiovaskulinį mirštamumą.

Sąveika su tiazolidinedionais (glitazonais)
Sąveikos rezultatas. Veiksmingesnė diabeto kontrolė, teigiamas poveikis insulino
rezistencijai, retos hipoglikeminės reakcijos.

Mechanizmas. Kliniškai reikšminga/naudinga farmakodinaminė sąveika dėl skirtingo
veikimo mechanizmo. Yra kliniškai aprobuotų derinių (pvz., glimepirido su pioglitazonu). Minėtų derinių dažniausiai skiriama, jeigu yra kontraindikacijų metforminui ar jo netoleruojama.
Farmakokinetinė sąveika tarp sulfanilkarbamidų ir glitazonų nenustatyta.

Sąveika su SGLT -2 inhibitoriais (gliflozinais)
Sąveikos rezultatas. Farmakokinetinė sąveika tarp sulfanilkarbamidų ir SGLT-2
inhibitorių nenustatyta. Komentarai. SGLT-2 inhibitoriai slopina gliukozės readsorbciją inkstų kanalėliuose; jų poveikis nepriklauso nuo insulino sekrecijos. Gali būti skiriami monoterapijai
arba papildomai skiriami ligoniams, kurie gydomi metforminu ir/arba sulfanilkarbamidais,
DPP-4 inhibitoriais, GLP-1 receptorių agonistais, insulinu.

Sąveika su alfa-gliukozidazės inhibitoriais (LT neregistruoti)
Sąveikos rezultatas. Geresnė diabeto kontrolė. Mechanizmas. Sinergistinė farmakodinaminė
sąveika dėl skirtingo veikimo mechanizmo.

Sąveika su GLP-1 receptorių agonistais
Terapiniu požiūriu naudinga sinergistinė farmakodinaminė sąveika. Šalia gydymo sulfanilkarbamidais papildomai skiriant GLP-1 antagonistų, gali tekti mažinti sulfanilšlapalo preparato dozę. Pastaba. Tai tinka ir SK deriniams su kitais antidiabetiniais vaistais.

SĄVEIKOS SU KITAIS VAISTAIS, PASIREIŠKIANČIOS HIPOGLIKEMIJA
Sąveika su betaadrenoblokatoriais
Sąveikos rezultatas. Hipoglikeminės reakcijos, jų simptomų slopinimas. Mechanizmas.Betaadrenoblokatoriai slopina insulino išskyrimą, todėl per se
sukelia hipoglikemiją. Be to, jie slopina hipoglikemijos simptomus (rankų drebėjimą,
tachikardiją ir kt.); vienintelis išlikęs hipoglikemijos požymis yra prakaitavimas.
Komentarai. Hipoglikemijos metu išsiskiriantys katecholaminai (adrenalinas) skatina gliukozės mobilizaciją iš kepenų. Betaadrenoblokatoriai (ypač neselektyvūs) slopina šį organizmo atsaką. Klinikinė reikšmė. Kliniškai reikšminga farmakodinaminė sąveika. Manoma, kad kardioselektyvūs, o taip pat vazodilatacinių savybių turintys betaadrenoblokatoriai šiuo požiūriu yra saugesni. Betablokatorius ir sulfanilkarbamidų grupės vartojantys pacientai privalo žinoti prakaitavimo kaip hipoglikemijos simptomo svarbą.

Sąveika su dizopiramidu (LT neregistruotas)
Sąveikos rezultatas. Hipoglikeminės reakcijos, neretai sunkios. Mechanizmas. Dizopiramidas kaip ir sulfanilkarbamidai blokuoja ATF jautrius kalio kanalus, be to, skatina insulino išskyrimą.
Kliniškai reikšminga farmakodinaminė sąveika.

Sąveika su fibratais (fenofibratu)
Sąveikos rezultatas. Vėlyvos hipoglikeminės reakcijos. Mechanizmas. Manoma, kad fibratai aktyvina PPAR alfa receptorius, taip mažindami rezistenciją insulinui. Farmakokinetinė
sąveika per CYP2C9 mažai tikėtina. Klinikinė reikšmė. Vaistų sąveikos tikrintojas šios sąveikos reikšmę apibūdina kaip „vidutinę“

Sąveika su fluorchinolonais (ciprofloksacinu ir kt.)
Sąveikos rezultatas. Hipoglikeminės reakcijos. Mechanizmas nežinomas. Fluorchino lonus ir sulfanilšlapalo preparatus metabolizuoja skirtingi žarnyno sienelės ir kepenų fermentai, todėl farmakokinetinė sąveika (išskyrus ciprofloksaciną ir levofloksaciną mažai tikėtina. Yra duomenų, kad fluorchinolonai slopina ATF jautrius kalio kanalus, esančius beta-ląstelių membranoje. Klinikinė reikšmė greičiausiai nedidelė.

Sąveika su heparinu
Sąveikos rezultatas. Hipoglikeminės reakcijos. Mechanizmas neaiškus. Gal būt, dėl heparino
sukelto riebiųjų r. koncentracijos padidėjimo, sulfanilkarbamidai išstumiami iš jungties su plazmos baltymais. Sąveika aprašyta su glipizidu. Klinikinė reikšmė. Kol kas nenustatyta.

Sąveika su nesteroidiniais vaistaisnuo uždegimo (NVNU)
Sąveikos rezultatas. Hipoglikeminės reakcijos. Mechanizmas. Tiek NVNU, tiek ir visi SK
grupės preparatai yra dideliu (> 90 %) laipsniu surišami plazmos baltymų. Dėl didesnio afiniteto NVNU išstumia sulfanilkarbamidus iš jungties su baltymais ir didina pastarųjų laisvos frakcijos koncentraciją plazmoje.
Be to, yra duomenų, kad NVNU slopina ATF jautrius K kanalus. Antra vertus, antiagregacinės
acetilsalicilo r. dozės (<100 mg) neturi esminės įtakos SK hipoglikeminiam aktyvumui.
Yra duomenų, kad 5-aminosalicilo r. dariniai (sulfasalazinas, mesalazinas ir kt.), kurie gali būti laikomi tiek sulfanilamidais,tiek ir salicilatais, taip pat sustiprina SK hipoglikeminį poveikį.
Klinikinė reikšmė. „Vaistų sąveikos tikrintojas“  šią sąveiką apibūdina kaip vidutinės (angl. moderate) reikšmės.

HIPOGLIKEMINĖS REAKCIJOS DĖL SĄVEIKOS SU CYP 2C9 INHIBITORI AIS

Sąveika su azolų klasės priešgrybeliniais vaistais (ketokonazoliu, flukonazoliu,
mikonazoliu, itrakonazoliu, vorikonazoliu ir kt.). Aktualumas. Grybelinės (ir kitos) infekcijos
diabetu sergantiesiems pasitaiko ganėtinai dažnai; dažniausiai grybelis pažeidžia
tiek pėdų odą, tiek ir nagus. Sąveikos rezultatas. Hipoglikeminės reakcijos. Mechanizmas. Azolų grupės priešgrybeliniai antibiotikai slopina fermentą CYP2C9, kuris metabolizuoja daugelį sulfanilkarbamidų. Klinikinė reikšmė. Kliniškai reikšminga farmakokinetinė sąveika. Komentarai. Sąveika su vietiškai vartojamais priešgrybeliniais vaistais greičiausiai praktiškai nereikšminga.

Sąveika su antibakteriniais vaistais CYP 2C9 inhibitoriais 

Aktualumas. Diabetu sergantieji dažniau serga įvairiomis infekcijomis. Sąveikos rezultatas. Hipoglikeminės reakcijos. Komentarai. Hipoglikemija pasireiškianti sąveika aprašyta su klaritromicinu, chloramfenikoliu, metronidazolu, ciprofloksacinu, levofloksacinu, trimetoprimo ir
sulfametoksazolio deriniu, taip pat izoniazidu. Antra vertus, sąveika įmanoma su visais makrolidų klasės antibiotikais, fluorchinolonais ir ilgai veikiančiais sulfanilamidais.
Klinikinė reikšmė. Priklauso nuo CYP2C9 slopinimo stiprumo.

Sąveika su varfarinu ir kitais vitamino K antagonistais
Sąveikos rezultatas. Hipoglikeminės reakcijos; dažnesnė hospitalizacija dėl sunkios hipoglikemijos. Mechanizmas. Dėl didesnio afiniteto varfarinas išstumia SK iš jungties su plazmos baltymais ir taip didina laisvosios sulfanilkarbamidų koncentraciją plazmoje. Gali turėti reikšmės ir tai, kad tiek varfariną, tiek ir SK metabolizuoja tas pats fermentas CYP2C9. Kadangi ir acenokumarolį metabolizuoja CYP2C9, sąveika teoriškai įmanoma ir su acenokumaroliu. Klinikinė reikšmė. Kliniškai reikšminga farmakokinetinė sąveika. Ar su varfarinu skiriami SK didina kraujavimo pavojų, neaišku. Rekomendacijos. Būtina dažniau nustatinėti gliukozės koncentraciją plazmoje ir, jei reikia, mažinti SK dozę. Stebėti krešėjimorodiklius (TNS).

SĄVEIKOS SU VAIST AIS, PASIREIŠKIANČIOS HIPERGLIKEMIJA
Sąveika su CYP 2C9 induktoriais Sąveikos rezultatas. Silpnesnis SK poveikis,
pablogėjusi diabeto kontrolė. Komentarai. Stipriems ar vidutinio stiprumo
CYP2C9 induktoriams priklauso: rifampicinas, jonažolės preparatai, barbitūratai
(primidonas ir ypač fenobarbitalis), kai kurie antiepileptiniai vaistai (karbamazepinas,
fenitoinas, valproinės r. dariniai). Reguliarus alkoholinių gėrimų vartojimas
taip pat indukuoja CYP2C9. Jeigu išvardintus vaistus tenka skirti kartu su SK ilgą laiką, būtina dažnesnė glikemijos kontrolė ir antrųjų dozės korekcija.

Sąveika su antiretrovirusiniais vaistais (ritonaviru ir nelfinaviru)
Minėti antiretrovirusiniai vaistai (ypač ritonaviras, kuris įeina į daugelio derinių, vartojamų ŽIV infekcijai gydyti) gali indukuoti CYP2C9, todėl gali mažinti SK hipoglikeminį poveikį. Be to, šie vaistai yra stiprūs CYP3A4, kuris metabolizuoja daugelį vaistų, inhibitoriai.

Sąveikos su kitais vaistais, pasireiškiančios hiperglikemija
Hiperglikeminės reakcijos aprašytos tarp SK (pvz., glimepirido) ir tokių vaistų: estrogenų, progesterogenų (įskaitant hormoninius kontraceptikus), saluretikų, tiazidinių diuretikų, skydliaukę stimuliuojančių medikamentų (hormonų), gliukokortikoidų, fenotiazino darinių,
chlorpromazino, adrenalino ar kitokių simpatikomimetikų, nikotino rūgšties (didelių dozių) arba jos darinių, vidurių laisvinamųjų vaistinių preparatų (vartojant ilgai), diazoksido, gliukagono, acetazolamido (apie sąveiką su barbitūratais, rifampicinu, fenitoinu – žr. atskirą skyrelį „Sąveika su CYP2C9 induktoriais). Dėl farmakodinaminės sąveikos SK poveikį silpnina kortikosteroidai (gliukokortikoidai), skydliaukės hormonai.

Sąveika su alkoholiu
Sąveikos rezultatas. Hipoglikeminės (rečiau hiperglikeminės, žr. toliau) reakcijos,
veido paraudimas. Mechanizmas. Ūmaus girtumo fazėje alkoholis sukelia hipoglikemiją (slopina
gliukoneogenezę), sulėtina sulfanilkarbamidų rezorbciją į kraują ir ilgina jų poveikį.
Lėtinis alkoholizmas indukuoja kepenų fermentus, todėl tokiems pacientams SK, poveikis gali būti silpnesnis.

Sąveika su statinais
Statinai dažnai skiriami sergantiesiems diabetu dislipidemijai gydyti. Kokių nors kliniškai reikšmingų sąveikų tarp sulfanilkarbamidų ir statinų grupės preparatų nenustatyta.