Meniu

Ivabradinas ir jo sąveikos su kitais vaistais

Širdies ritmą lėtinantis vaistas, vartojamas lėtinei stabiliai krūtinės anginai gydyti, esant normaliam sinusiniam ritmui ir jeigu netoleruojami beta adrenoblokatoriai arba yra jų vartojimo kontraindikacijų. Nors ivabradinas QT intervalą pailgina nereikšmingai, bet galima pavojinga sąveika su kitais vaistais, ilginančiais QT intervalą (žr. toliau). Ivabradiną metabolizuoja žarnų ir kepenų CYP3A4. Nors pats vaistas fermento aktyvumo beveik neveikia, bet galima reikšminga ivabradino sąveika su CYP3A4 induktoriais ar inhibitoriais (žr. toliau).

Farmakodinaminė sąveika

Preparatai, kurių kartu su ivabradinu vartoti nerekomenduojama:

• Q-T intervalą ilginantys vaistiniai preparatai.

• Q-T intervalą ilginantys širdies ir kraujagyslių

sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, pvz., chinidinas, dizopiramidas, bepridilis, sotalolis, ibutilidas, amjodaronas.

• Q-T intervalą ilginantys ne širdies ir kraujagyslių sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, pvz., pimozidas, ziprazidonas, sertindolas, meflokvinas, halofantrinas, pentamidinas, cisapridas, į veną leidžiami eritromicino preparatai.

• Q-T intervalą ilginančių tiek širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių, tiek ne širdies bei kraujagyslių sistemą veikiančių preparatų kartu su ivabradinu vartoti nepatariama, kadangi suretėjus širdies ritmui Q-T intervalo pailgėjimas gali pasunkėti. Jeigu taip gydyti būtina, reikia atidžiai sekti širdies funkciją.

Atsargumo priemonės vartojant preparatus kartu su ivabradinu

Diuretikai (tiazidiniai diuretikai ir kilpiniai diuretikai): hipokalemija gali padidinti aritmijos riziką. Kadangi ivabradinas gali sukelti bradikardiją, dėl to atsiradęs hipokalemijos ir bradikardijos derinys yra predisponuojantis sunkių aritmijų pasireiškimo faktorius, ypač pacientams, turintiems ilgo Q-T intervalo sindromą (įgimtą ar vaistų sukeltą).

Farmakokinetinė sąveika

Įrodyta, jog kitų CYP3A4 substratų (silpno, vidutinio stiprumo ar stipraus poveikio inhibitorių) metabolizmui ir koncentracijos dydžiui kraujyje ivabradinas įtakos nedaro. CYP3A4 inhibitoriai arba induktoriai gali sąveikauti su ivabradinu ir dėl to daryti kliniškai reikšmingą įtaką jo metabolizmui bei farmakokinetikai. Vaistų sąveikos tyrimų metu CYP3A4 inhibitoriai ivabradino koncentraciją kraujo plazmoje didino, o induktoriai mažino. Medikamento koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimas gali būti susijęs su didelės bradikardijos rizika.

Preparatai, kuriuos kartu su ivabradinu vartoti draudžiama

Kartu su ivabradinu draudžiama vartoti stipraus poveikio CYP3A4 izofermentų inhibitorių, pvz., azolo grupės priešgrybelinių preparatų (ketokonazolio, itrakonazolio) makrolidinių antibiotikų (klaritromicino, geriamųjų eritromicino preparatų, jozamicino, telitromicino), ŽIV proteazės inhibitorių (nelfinaviro, ritonaviro) ar nefazodono. Stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorius ketokonazolis, vartojamas po 200 mg kartą per parą, ar jozamicinas, vartojamas po 1 g 2 kartus per parą, vidutinę kartu vartojamo ivabradino ekspoziciją kraujo plazmoje padidino 7 - 8 kartus. Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai: specifinės sąveikos tarp preparatų sveikų savanorių ir ligonių tarpe tyrimai parodė, kad vartojant kartu su ivabradinu širdies susitraukimų dažnį mažinančius preparatus diltiazemą ar verapamilį, ivabradino ekspozicija padidėja (AUC padidėja 2-3 kartus), o širdies susitraukimų dažnis papildomai sumažėja 5 kartais per minutę. Ivabradino kartu vartoti su šiais medikamentais draudžiama.

Vartojimas kartu nerekomenduojamas

Greipfrutų sultys. Kartu su greipfrutų sultimis vartojamo ivabradino ekspozicija buvo 2 kartus didesnė. Vadinasi, ivabradinu gydomiems pacientams reikia vengti gerti greipfrutų sulčių.

Preparatai vartojami kartu su ivabradinu su atsargumu

• Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai. Kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 izofermentų inhibispecialioji toriais, pvz., flukonazoliu, ivabradino po 2,5 mg 2 kartus per parą vartoti galima, jeigu ramybės metu širdis susitraukinėja dažniau negu 70 kartų per minutę, tačiau reikia sekti širdies ritmą.

• CYP3A4 induktoriai. CYP3A4 izofermentus indukuojantys medikamentai (pvz., rifampicinas, barbitūratai, fenitoinas, paprastųjų jonažolių preparatai) gali mažinti ivabradino ekspoziciją ir aktyvumą. Kartu su vaistiniais preparatais, indukuojančiais CYP3A4 izofermentus, vartojamo ivabradino dozę gali tekti keisti. Kartu su paprastųjų jonažolių preparatais geriant 10 mg ivabradino dozę 2 kartus per parą, pastarojo medikamento „plotas po kreive“ buvo perpus mažesnis. Vadinasi, ivabradinu gydomiems pacientams vartoti paprastųjų jonažolių preparatų nerekomenduojama.

Kiti kartu vartojami preparatai

Specifinių vaistų sąveikos tyrimų metu protono pompos inhibitoriai (omeprazolis, lansoprazolis), sildenafilis, HMG CoA reduktazės inhibitoriai (simvastatinas), dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas, lacidipinas), digoksinas bei varfarinas klinikai reikšmingos įtakos ivabradino farmakodinamikai ir farmakokinetikai nedarė. Ivabradinas klinikai reikšmingo poveikio simvastatino, amlodipino bei lacidipino farmakokinetikai, digoksino ir varfarino farmakokinetikai bei farmakodinamikai ir aspirino farmakodinamikai nedarė. Klinikinių III fazės tyrimų metu kartu su ivabradinu vartoti AKF inhibitoriai, angiotenzinui II jautrių receptorių adrenoblokatoriai, beta adrenoblokatoriai,

diuretikai, aldosterono sistemą slopinantys vaistai, ilgai ar trumpai veikiantys HMG CoA reduktazės inhibitoriai, fibratai, protono pompos inhibitoriai, geriamieji preparatai nuo diabeto, aspirinas bei kiti trombocitų funkciją slopinantys medikamentai. Gydant jais ir ivabradinu, pastarojo preparato saugumas nekito.

Hancox J. C. et al. hERG potassium channel inhibition by ivabradine may contribute to QT prolongation and risk of torsades de pointes. Ther Adv Drug Saf July 13, 2015. doi: 10.1177/2042098615595546.

Meldonis (mildronatas)

Kardiometabolinis, antiišeminis vaistas. Duomenų apie meldonio metabolizmą žmogaus organizme nėra. Meldonį galima naudoti kartu su kitais širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais vaistais: preparatais krūtinės anginai gydyti, kraujo krešumą mažinančiais vaistais, antiaritminiais ir diuretiniais preparatais, širdies glikozidais ir kt. Meldonis gali stiprinti širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių vaistų, tokių kaip glicerolio trinitrato, nifedipino, betaadrenoblokatorių, kraujospūdį mažinančių ir periferines kraujagysles plečiančių vaistų poveikį. Reikia atsižvelgti į tai vartojant meldonį kartu su šiais vaistais, gali reikėti mažinti šių vaistinių preparatų dozes.

Šaltinis: Mildronate. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Trimetazidinas

Antiišeminis metabolinis vaistas. Trimetazidino ir kitų medikamentų sąveikos nepastebėta. Trimetazidiną galima vartoti kartu su heparinu, kalciparinu, geriamaisiais antikoaguliantais, geriamaisiais lipidų kiekį kraujyje mažinančiais preparatais, acetilsalicilo rūgštimi, betaadrenoblokatoriais, kalcio kanalų blokatoriais bei širdį veikiančiais glikozidais. Trimetazidinas nesąveikauja su ciklosporinu. Vartoti su MAO inhibitoriais (pastarieji LT neregistruoti) nerekomenduojama.

Ciapponi A., Pizarro R., Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD003614.

Simon N. Et al. Trimetazidine does not modify blood levels and immunosuppressant effects of cyclosporine A in renal allograft recipients. Br J Clin Pharmacol. 1997;44(6):591-4.

Pentoksifilinas

Fosfodiestesterazės inhibitorius. Periferinis vazodilatatorius, turintis antiagregacinių savybių. Cyp 3A4 ir P-glikoproteino substratas bei CYP1A2 inhibitorius. Pentoksifilinas nėra kardiologinis vaistas, tačiau čia aptariamas dėl jo populiarumo ir dažno vartojimo klinikinėje praktikoje.

Sąveika su amjodaronu

Amjodaronas gali slopinti pentoksifilino metabolizmą (per CYP1A2) ir didinti pastarojo koncentraciją plazmoje bei šalutinių reiškinių dažnumą

Gali labiau sumažėti gliukozės koncentracija kraujyje, pasireikšti hipoglikeminių reakcijų. Todėl rekomenduojama pacientus, vartojančius vaistinius preparatus nuo diabeto, atidžiai stebėti.

Sąveika su antihipertenziniais vaistais

Pentoksifilinas gali stiprinti kraujospūdį mažinantį antihipertenzinių ir kitokių kraujospūdį mažinti galinčių vaistinių preparatų poveikį. Esant reikalui, gali reikėti mažinti antihipertenzinių vaistinių preparatų dozes.

Šaltinis: Trental. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su antikoaguliantais (vitamino K antagonistais)

Po vaistinio preparato patekimo į rinką nustatyta antikoaguliacinio aktyvumo padidėjimo atvejų pacientams, kurie vartojo pentoksifiliną kartu su vitamino K antagonistais. Pradėjus vartoti pentoksifiliną arba pakeitus jo dozę, rekomenduojama stebėti tokių pacientų kraujo krešėjimą. Kliniškai reikšminga farmakodinaminė sąveika.

Šaltiniai: Trental. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Ingerslev J., Mouritzen C., Stenbjerg S. Pentoxifylline does not interfere with stable coumarin anticoagulant therapy: a clinical study. Pharmatherapeutica. 1986;4(9):595-600.

Sąveika su fluorchinolonų klasės antibakteriniais preparatais

Ciprofloksacinas (taip pat norfloksacinas ir ofloksacinas) slopina CYP1A2 ir taip lėtina pentoksifilino metabolizmą bei didina pastarojo koncentraciją plazmoje.

Sąveika su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs kraujavimo laikas, kraujavimo rizika.

Komentarai.

Sinergistinis farmakodinaminis poveikis trombocitų agregacijai. Sąveika kliniškai reikšminga. „Vaistų sąveikos tikrintojas“ (žr. žemiau nurodytą šaltinį) pentoksifilino ir ketorolako sąveiką apibūdina kaip „svarbią“. Pastaba. „Preparato charakteristikų santraukoje“ tokia sąveika nenurodyta.

Šaltinis: Drug interaction checker. www.drugs.com

Sąveika su teofilinu

Gali padidėti teofilino koncentracija kraujyje ir sustiprėti jo nepageidaujamas poveikis.

Ranolazinas ir jo sąveikos su kitais vaistais

Bendros pastabos.

Ranolaziną metabolizuoja kepenų fermentas CYP3A4, be to, pats ranolazinas slopina CYP2D6. Farmakokinetinė sąveika galima su visais vaistais, kuriuos metabolizuoja minėti fermentai (ypač su vaistais, kurie yra stiprūs šių fermentų induktoriai arba inhibitoriai; gamintojas draudžia vartoti ranolaziną su stipriais CYP3A4 inhibitoriais). Ranolazinas yra nešiklio P-glikoproteino substratas ir inhibitorius, todėl galima farmakokinetinė sąveika su kitais vaistais, kurie yra šie nešiklio substratai, inhibitoriai ar induktoriai. Ranolazinas kiek pailgina QT intervalą, todėl galima farmakodinaminė sąveika su kitais vaistais taip pat ilginančiais QT intervalą; sąveika gali būti kliniškai reikšminga. Vartojant aukščiau minėtus derinius būtina stebėti EKG.

Šaltiniai: Chaitman B. R. Ranolazine for the Treatment of Chronic Angina

and Potential Use in Other Cardiovascular Conditions. Circulation.

2006;113(20):2462-72.

Ranolazinas. Preparato charakteristikų santrauka (www.vvkt.lt).

Ranolazino sąveika su antidepresantais, įskaitant selektyviuosius serotonino readsorbcijos inhibitorius

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs QT intervalas ir skilvelinių aritmijų pavojus.

Komentarai.

Sąveika reikšminga su antidepresantais, kurie patys ilgina QT intervalą. Šaltinis: Ranexa. Preparato charakteristikų santrauka.  europa.eu/docs/lt_LT/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/000805/WC500045937.pdf

Sąveika su antidiabetiniais vaistais (sulfanilšlapalo dariniais, biguanidais, tiazolidindionu, alfagliukozidazės inhibitoriais, meglitinidu ir insulinu)

Sąveikos rezultatas.

4 mėnesius gydant ranolazinu ir antidiabetiniais vaistais krūtinės angina ir cukralige sergančiuosius, statistiškai patikimai sumažėjo hiperglikemija ir glikuoto hemoglobino koncentracija.

Komentarai.

Tyrimais su eksperimentiniais gyvūnais nustatyta, kad ranolazinas stimuliuoja insulino išskyrimą iš kasos beta ląstelių.

Šaltiniai: Chisholm J. W. et al. Effect of Ranolazine on A1C and Glucose Levels in Hyperglycemic Patients With Non-ST Elevation Acute Coronary Syndrome. Diabetes Care. 2010 Jun;33(6):1163-8.

Ning Y. Ranolazine increases β-cell survival and improves glucose homeostasis in low-dose streptozotocin-induced diabetes in mice. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Apr;337(1):50-8.

Ranolazino sąveika su metforminu

Sąveikos rezultatas.

Ranolazinas gali didinti metformino koncentraciją kraujyje (iki 1,5 karto).

Komentarai.

Sąveikos mechanizmas nežinomas. Kadangi metforminas kepenyse nemetabolizuojamas, tikėtinas slopinantis ranolazino poveikis metformino ekskrecijai inkstuose. Sąveika tikėtina, kai ranolazinas vartojamas maksimaliomis (1000 mg) dozėmis. Tokiu atveju metformino paros dozė neturėtų viršyti 1700 mg.

Šaltinis: Zack J. et al. Pharmacokinetic drug–drug interaction study of ranolazine and metformin in subjects with type 2 diabetes mellitus.

Clinical Pharm in Drug Dev. 4: 121–129.

Sąveika su digoksinu

Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi digoksino koncentracija plazmoje.

Komentarai.

Ranolazinas slopindamas P-glikoproteiną, kartu slopina ir digoksino išskyrimą.

Sąveika su nedihidropiridininiais kalcio antagonistais (verapamiliu, diltiazemu)

Sąveikos rezultatas.

Žymiai (1,5-2 kartus) padidėjusi ranolazino koncentracija kraujyje. QT intervalo pailgėjimas EKG.

Komentarai.

Diltiazemas ir verapamilis slopina ranolaziną metabolizuojantį fermentą CYP3A4; be to, jie abudu yra nešiklio P-glikoproteino, kuris dalyvauja ir ranolazino išskyrime, inhibitoriai. Sąveika kliniškai reikšminga. Diltiazemu ir verapamiliu gydomiems pacientams rekomenduojama atsargiai titruoti ranolazino dozę. Būtina stebėti EKG.

Šaltiniai: Chaitman B.R. Ranolazine for the Treatment of Chronic Angina and Potential Use in Other Cardiovascular Conditions. Circulation. 2006 May 23;113(20):2462-72.

Sąveika su makrolidų grupės antibiotikais

Sąveikos rezultatas.

Reikšmingai padidėjusi ranolazino koncentracija plazmoje.

Komentarai.

Daugelis makrolidų grupės antibiotikų slopina CYP3A4. Pagal šio fermento slopinimo intensyvumą juos galima „išrikiuoti“ taip: klaritromicinas (stipriausias) >telitromicinas>eritromicinas>roksitromicinas. Azitromicinas, spiramicinas, midekamicinas neslopina CYP3A4, todėl su ranolazinu reikšmingai nesveikauja. Skiriant pacientui makrolidų grupės antibiotikų, gali tekti mažinti ranolazino dozę.

Sąveika su statinais (simvastatinu, atorvastatinu)

Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi simvastatino ir atorvastatino koncentracija plazmoje, rabdomiolizės pavojus.

Komentarai.

Ranolazinas slopina CYP3A4, kuris metabolizuoja minėtus statinus. Ranolazinu gydomiems pacientams reikia vartoti ne didesnę simvastatino dozę kaip 20 mg paros dozę, riboti atorvastatino dozę ir tinkamai stebėti paciento būklę. Ranolaziną vartojantiems pacientams gali būti įvertintas ir kitų statinų, metabolizuojamų fermento CYP3A4 (pvz., lovastatino), dozės ribojimas. Sąveikos klinikinė reikšmė nenustatyta. Didelės simvastatino dozės susijusios su rabdomiolize; rinkoje esančių vaistinių preparatų stebėjimo duomenimis pasitaikė rabdomiolizės atvejų, kai ranolazinas buvo vartojamas kartu su simvastatinu. Šaltinis: Ranexa. Preparato charakteristikų santrauka. http://www.ema. europa.eu/docs/lt_LT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000805/WC500045937.pdf

Sąveika su ŽIV proteazių inhibitoriais

Dažniausiai vartojamas šios grupės preparatas yra ritonaviras. Jis įeina į daugelio ŽIV infekcijai gydyti derinių sudėtį. Ritonaviras indukuoja CYP1A2, stipriai slopina CYP3A4 ir CYP2D6, taip pat ir P-glikoproteiną, todėl reikšmingai didina ranolazino koncentraciją plazmoje.

Gamintojas draudžia derinti ranolaziną kartu su ŽIV proteazių inhibitoriais. Būtina apsvarstyti alternatyvaus gydymo galimybes.

Sąveika su CYP 3A4 induktoriais

Rifampicinas (600 mg vieną kartą per parą) maždaug 95 % sumažina pastovią ranolazino koncentraciją. Vartojant CYP3A4 induktorius (pvz., rifampiciną, fenitoiną, fenobarbitalį, karbamazepiną, paprastąją jonažolę), reikia vengti pradėti gydymą ranolazinu.

Sąveika su CYP 2D6 inhibitoriais

Ranolazinas yra dalinai metabolizuojamas CYP2D6, todėl šio fermento inhibitoriai gali didinti ranolazino koncentraciją plazmoje. Stiprus CYP2D6 inhibitorius paroksetinas, skiriant jo 20 mg per parą, padidino pastovią ranolazino, skiriamo po 1000 mg du kartus per parą, koncentraciją plazmoje vidutiniškai 1,2 karto. Dozės keisti nereikia. Vartojant 500 mg dozę du kartus per parą, kartu skyrus stipraus CYP2D6 inhibitoriaus, ranolazino AUC gali padidėti maždaug 62 %.

Sąveika su CYP 2D6 substratais

Turimi duomenys rodo, kad ranolazinas yra silpnas CYP2D6 inhibitorius. Vartojant ranolazino 750 mg du kartus per parą metoprololio koncentracija kraujo plazmoje padidėja 1,8 karto. Todėl metoprololio ar kitų CYP2D6 substratų (pvz., propafenono ir flekainido arba, kiek silpniau, triciklių antidepresantų ir antipsichotikų) ekspozicija gali padidėti, kartu skiriant su ranolazinu, ir dėl to gali prireikti sumažinti šių vaistinių preparatų dozes. CYP2B6 slopinimo galimybė nebuvo vertinta. Kartu skiriant CYP2B6 substratų (pvz., bupropiono, ciklosporino, ciklofosfamido, efavirenzo, takrolimuzo, sirolimuzo, everolimuzo), rekomenduojama imtis atsargumo priemonių, nes ranolazinas gali padidinti šių vaistinių preparatų koncentraciją kraujo plazmoje.