Meniu

Cheminės struktūros (ir veikimo mechanizmo) požiūriu tai – nevienalytė vaistų grupė. Kalcio antagonistus įprasta skirstyti į dihidropiridininius (amlodipinas, felodipinas, nifedipinas, lerkanidipinas, lacidipinas, nitrendipinas) ir nehidropiridininius (diltiazemas ir verapamilis). Šių dviejų grupių farmakodinamika, farmakokinetika ir sąveika su įvairiais vaistais pastebimai skiriasi, todėl bus apžvelgiama atskirai. Nedihidropiridininiai antagonistai santykinai stipriai slopina miokardo kontrakciją, laidžiąją sitemą ir automatizmą bei santykinai nedaug plečia arterioles. Jie taip pat pasižymi stipriu antiaritminiu poveikiu (III klasės antiaritminiai vaistai). Galima farmakodinaminė sąveika tarp šių kalcio antagonistų ir kitų vaistų, pasižyminčiu neigiamu chrono-, ino- ir dromotropiniu poveikiu (betablokatorių, kitų antiaritminių vaistų, digoksino ir kt.). Tiek verapamilį, tiek ir diltiazemą metabolizuoja CYP 3A4 (ir kai kurie kiti citochromo P-450 šeimos fermentai), kurį šie abudu vaistai dar ir slopina. Todėl kliniškai galima farmakokinetinė sąveika su kitais vaistais, kuriuos metabolizuoja CYP 3A4. Be to, verapamilis ir diltiazemas yra nešiklio P-glikoproteino substratai ir inhibitoriai. Dihidropiridininiai kalcio antagonistai stipriai plečia arterioles; jų neigiamas poveikis miokardo kontrakcijai ir laidumui yra minimalus. Tachikardija nuo šios grupės vaistų yra antrinė, besivystanti dėl hipotenzinio poveikio. Juos taip pat metabolizuoja CYP 3A4, tačiau, skirtingai nuo verapamilio ar diltiazemo, jie šio fermento nei slopina, nei indukuoja (tam tikros išimtys – amlodipinas ir nikardipinas, kurie taip pat kiek slopina CY - P3A4). Antra vertus, dihidropiridininiai kalcio antagonistai gali sąveikauti su CYP 3A4 inhibitoriais ar induktoriais.

VERAPAMILIO IR DILTIAZEMO SĄVEIKOS SU KITAIS VAISTAIS

Sąveika su AKF inhibitoriais

Sąveikos rezultatas.

Stipresnis antihipertenzinis poveikis, mažiau kulkšnelių edemų atvejų.

Komentarai.

Sinergistinis poveikis kraujospūdžiui (farmakodinaminė sąveika).

Farmakokinetinė sąveika tirta tik tarp benazeprilio ir amlodipino (nenustatyta).

Sąveikos intensyvumas.

Kliniškai svarbi ir naudinga antihipertenzinės terapijos požiūriu. Derinį rekomenduoja ESH 2013 m. arterinės hipertenzijos gidas. Paskelbta įvairių studijų (INVEST, ACCOMPLISH ir kt.) duomenų, kad derinys mažina kardiovaskulinį sergamumą, mirštamumą ir kt. Yra kliniškai aprobuotų fiksuotų derinių. Rekomenduojama stebėti arterinio kraujospūdžio dinamiką gydymo metu.

Šaltiniai: Sun J. X. et al. Pharmacokinetic interaction study between benazepril and amlodipine in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1994;47(3):285-9.

Mancia G. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357.

Sąveika su alfaadrenoblokatoriais

Sąveikos rezultatas.

Hipotenzija, įskaitant ortostatinę.

Komentarai.

Verapamilis ir diltiazemas slopina alfaadrenoblokatorius (doksazoziną, alfuzoziną ir tamsuloziną) metabolizuojančius fermentus, todėl didina alfaadrenoblokatorių koncentraciją plazmoje. Taip pat galima (įskaitant ir dihidropiridininius 

kalcio antaspecialioji gonistus) ir farmakodinaminė sąveika dėl sinergistinio vazodilatacinio poveikio. Pirmoji alfaadrenoblokatoriaus dozė turi būti minimali ir skiriama vakare po valgio. Stebėti arterinį kraujospūdį.

Šaltinis: Michel M. C. et al. A 6-month large-scale study into the safety of tamsulosin. Br J Clin Pharmacol. 2001 Jun;51(6):609-14.

Verapamilio ir diltiazemo sąveika su antiaritminiais vaistais (amjodaronu) Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi amjodarono koncentracija plazmoje; hipotenzijos, bradikardijos, laidumo sutrikimų pavojus.

Komentarai.

Sinergistinis neigiamas chrono-, ino- ir dromotropinis poveikis. Verapamilis ir diltiazemas slopina CYP3A4, kuris dalyvauja amjodarono metabolizme. Be to, amjodaronas yra P-glikoproteino substratas, tuo tarpu verapamilis ir diltiazemas yra šios nešiklio inhibitoriai. Sąveika kliniškai reikšminga.

Šaltinis: Lee T.H. et al. Sinus arrest and hypotension with combined amiodarone- diltiazem therapy. Am Heart J. 1985 Jan;109(1):163-4.

Sąveika su betaadrenoblokatoriais

Sąveikos rezultatas.

Galima hipotenzija, bradikardija, širdies nepakankamumo manifestacija, laidumo sutrikimai.

Komentarai.

Sinergistinė farmakodinaminė sąveika dėl slopinančio poveikio miokardo kontrakcijai, automatizmui ir laidumui. Verapamilis (ir diltiazemas) dėl kai kurių citochromo P-450 fermentų slopinimo gali didinti kepenyse metabolizuojamų lipofilinių betablokatorių (pvz., metoprololio) koncentraciją serume. Pastarosios sąveikos galima iš dalies išvengti skiriant hidrofilinių betablokatorių (atenololio). Sąveika kliniškai reikšminga (švirkščiant verapamilio į veną – pavojinga), derinys vartotinas atsargiai.

Šaltiniai: Wayne V. S. et al. Adverse interaction between beta-adrenergic blocking drugs and verapamil--report of three cases. Aust N Z J Med. 1982 Aug;12(4):285-9.

Eisenberg J. N. H., Oakley G. D. G. Probable adverse interaction between oral metoprolol and verapamil. Postgrad Med J. 1984; 60: 705-706.

Kim M. et al. Inhibition of the enantioselective oxidative metabolism of metoprolol by verapamil in human liver microsomes. Drug Metab Dispos. 1993 Mar-Apr;21(2):309-17.

Sąveika su digoksinu

Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi digoksino koncentracija plazmoje, žymi bradikardija, galimi laidumo sutrikimai.

Komentarai.

Verapamilis slopina digoksino inkstų ir nerenalinį klirensą. Diltiazemo ir felodipino poveikis digoksino išskyrimui yra, palyginti, nedidelis. (farmakokinetinė sąveika). Dėl verapamilio ir diltiazemo sinergistinio poveikio automatizmui ir laidumui galima žymi bradikardija ir laidumo sutrikimai (farmakodinaminė sąveika).

Šaltinis: Belz G. G. et al. Interaction between digoxin and calcium antagonists and and antiarrhytmic drugs. Clin Pharmacol Ther. 1983 Apr;33(4):410-7.

Sąveika su tiazidiniais diuretikais

Sąveikos rezultatas.

Stipresnis antihipertenzinis poveikis.

Komentarai.

Farmakodinaminė sąveika dėl skirtingo veikimo mechanizmo. Kalcio antagonistai kiek sulaiko skysčius, diuretikai skatina pastarųjų išskyrimą. ESH 2013 m. arterinės hipertenzijos rekomendacijos ir JAV Jungtinis Nacionalinis Komitetas (JNC8) rekomenduoja kalcio antagonistus derinti su tiazidiniais diuretikais. Farmakokinetinė sąveika nenustatyta. Terapiniu požiūriu teigiama reikšminga sąveika.

Šaltiniai: James P.A. et al. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):507-520.

Mancia G. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. TheTask Force for the management ofarterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013;31:1281–1357.

Weir S.J. et al. Steady-state pharmacokinetics of diltiazem and hydrochlorothiazide administered alone and in combination. Biopharm Drug Dispos. 1998;19(6):365-71.

Sąveika su greipfrutų sultimis ir vaisiais

Sąveikos rezultatas.

Padidėjęs kalcio antagonistų bioprieinamumas ir koncentracija plazmoje bei poveikis.

Komentarai.

Greipfrutų vaisių/sulčių medžiagos furanokumarinai slopina enterocitų CYP3A4 ir mažesniu laipsniu nešiklį P-glikoproteiną. Sąveika kliniškai reikšminga, pasireiškia greitai, CYP3A4 slopinimas tęsiasi iki 72 val. Greipfrutų ar jų sulčių poveikis diltiazemui ir amlodipinui dėl pastarųjų farmakokinetikos ypatumų yra santykinai nedidelis.

Šaltiniai: Sica D. A. Interaction of grapefruit juice and calcium channel blockers. Am J Hypertens. 2006 Jul;19(7):768-73.

Hayashibara M. Interactions between Grapefruit Juice and Calcium Channel Antagonists. Yonago Acta medica. 2009;52:1–9.

Verapamilio ar diltiazemo sąveika su dihidropiridininiais kalcio kanalų blokatoriais

Sąveikos rezultatas.

Sinergistinis poveikis kraujospūdžiui, padidėjusi dihidropiridininio (dažniausiai) kalcio antagonisto koncentracija.

Komentarai.

Farmakokinetinė sąveika dėl CYP3A4 slopinimo. Abiejų klasių kalcio antagonistai klinikinėje praktikoje derinami labai retai. Klinikinė reikšmė iki galo nenustatyta.

Šaltinis: Opie L. H. Calcium channel antagonists. Part IV: Side effects and contraindications drug interactions and combinations. Cardiovasc Drugs Ther. 1988 Jul;2(2):177-89.

Sąveika su makrolidų grupės antibiotikais (klaritromicinu ir eritromicinu)

Sąveikos rezultatas.

Hipotenzija. Aprašyta hospitalizacijos dėl sunkios hipotenzijos, taip pat ūminio inkstų nepakankamumo, atvejų.

Komentarai.

Klaritromicinas ir eritromicinas (bet ne azitromicinas) slopina CYP3A4, kuris metabolizuoja daugelį kalcio kanalų blokatorių. Farmakokinetinė sąveika. Sąveika kliniškai reikšminga pagyvenusiems pacientams sergantiesiems lėtine inkstų liga. Rekomenduojama stebėti kraujospūdį ir inkstų funkcijos rodiklius.

Šaltiniai: Gandhi S. et al. Calcium-Channel Blocker–Clarithromycin Drug Interactions and Acute Kidney Injury. JAMA. 2013;310(23):2544-2553.

Mendu M. L., Waikar S. S. Drug-drug interactions and acute kidney injury: caveat prescriptor. Am J Kidney Dis. 2014 Oct;64(4):492-4. Autoriai nenurodyti. Calcium channel blockers + macrolides: elderly patients hospitalised for low blood pressure. Prescrire Int. 2012 Jul;21(129):182.

Sąveika su angiotenzino II receptorių blokatoriais

Sąveikos rezultatas.

Stipresnis antihipertenzinis poveikis, mažiau šalutinių reiškinių (kulkšnelių edemų). Sinergistinis poveikis kraujospūdžiui. Yra kliniškai aprobuotų ARB ir kalcio antagonistų derinių. Laikoma, kad ARB deriniai su kalcio antagonistais yra veiksmingesni hipertenzijai gydyti, negu ARB deriniai su tiazidiniais diuretikais. Kliniškai reikšminga (ir teigiama terapiniu požiūriu) sąveika. Derinį rekomenduoja ESH 2013 m. gidas.

Šaltiniai: Chrysant S. G. The role of angiotensin receptor blocker and calcium channel blocker combination therapy in treating hypertension: focus on recent studies. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(5):315-20.

Kreutz R. Olmesartan/amlodipine: a review of its use in the management of hypertension. Vasc Health Risk Manag. 2011;7:183-92.

Volpe M., Tocci G. Rationale for triple fixed-dose combination therapy with an angiotensin II receptor blocker, a calcium channel blocker, and a thiazide diuretic. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:371-80.

Mancia G. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357.

Sąveika su 5-fosfodiesterazės inhibitoriais (sildenafiliu, taladafiliu, avanafiliu, vardenafiliu) Sąveikos rezultatas.

Hipotenzija, galvos svaigimas, alpimas, ūžesys ausyse, klausos ir regėjimo sutrikimai, skausmas krūtinėje, nereguliarus pulsas, priapizmas ir kt.

Mechanizmas.

Verapamilis (ir diltiazemas) slopina kepenų fermentą CYP4503A4, kuris metabolizuoja 5-fosfodiesterazės inhibitorius, todėl reikšmingai didina pastarųjų konc. plazmoje ir suintensyvina nepageidaujamus reiškinius. Sąveika kliniškai reikšminga. Įvairuoja priklausomai nuo paciento kardiovaskulinės sistemos būklės. Gydytojo veiksmai. Jeigu pacientas gydymosi verapamiliu ketina vartoti 5-fosdiesterazės inhibitorius, griežtai rekomenduojama vartoti pačią mažiausią (ar net pusę mažiausios) dozę. Patartina įspėti pacientą dėl šio derinio klinikinių pasekmių. Siūloma apsvarstyti kitas gydymo alternatyvas.

Šaltinis: A. Huang S. A., Lie J. D. Phosphodiesterase-5 (PDE5) Inhibitors In the Management of Erectile Dysfunction. P.T. 2013 Jul; 38(7):407,414-419.

Sąveika su geriamaisiais kalcio preparatais

Sąveikos rezultatas.

Silpnesnis kalcio antagonistų poveikis.

Mechanizmas.

Kalcis yra šios grupės preparatų antagonistas, vartojamas injekcijomis į veną perdozavus. Sąveikos intensyvumas/dažnumas. Duomenys prieštaringi. Klinikinė reikšmė. Mažai reikšminga. Gydytojo veiksmai. Stebėti arterinio kraujospūdžio pokyčius. Gydant verapamiliu, kalcio papildų reikėtų vengti.

Šaltiniai: Moser L. R., Smthe M. A., Tisdale J. E. The use of calcium salts in the prevention and management of verapamil-induced hypotension.Ann Pharmacother. 2000 May;34(5):622-9.

Sąveika su statinais

Sąveikos rezultatas.

Miopatija (raumenų skausmai, silpnumas), ženklus kreatinkinazės aktyvumo plazmoje padidėjimas, l. Retai – rabdomiolizė.

Komentaras.

Verapamilis, diltiazemas ir amlodipinas slopina kepenų fermentą CYP3A4, kuris metabolizuoja kai kuriuos statinus (žr. žemiau), todėl gali didėti pastarųjų konc. plazmoje. Sąveika gali būti reikšminga su simvastatinu, atorvastatinu ir cerivastatinu (fluvastatinas, pravastatinas ir rozuvastatinas nėra metabolizuojami minėto fermento, todėl su verapamiliu ar diltiazemu reikšmingai nesąveikauja). Derinant verapamilį, amlodipiną ar diltiazemą su minėtais statinais, rekomenduojama vartoti pačią mažiausią statinų dozę. Patartina stebėti pacientą dėl miopatijos simptomų. Alternatyva – skirti kitų statinų, kurie nėra metabolizuojami minėto fermento (žr. aukščiau). Nors daugelis dihidropiridininių kalcio antagonistai nekeičia CYP3A4 aktyvumo, jie gali reikšmingai sąveikauti su šio fermento metabolizuojamais statinais simvastatinu, atorvastatinu ir cerivastatinu. Rekomenduojama gydymą minėtais statinais 

pradėti nuo mažiausių dozių ir stebėti dėl miopatijos simptomų, taip pat kreatinkinazės aktyvumą plazmoje. Kaip saugesnę alternatyvą rekomenduojama rinktis kitus statinus (fluvastatiną, pravastatiną ar rozuvastatiną).

Sąveika kliniškai reikšminga. Skiriant diltiazemo ar amlodipino kartu su simvastatinu, pastarojo paros dozė neturi viršyti 20 mg.

Šaltiniai: Hansten P. D. Possible risks to patients receiving statins combined with other medications. J Am Coll Cardiol. 2003;41(3):519-520.

Zhout Y.T. et al. Pharmacokinetic drug-drug interactions between 1,4-dihydropyridine calcium channel blockers and statins: factors determining interaction strength and relevant clinical risk management. Ther Clin Risk Manag. 2014;10:17-26.

Sąveika su etanoliu

Verapamilio hidrochloridas sulėtina etanolio metabolizmą, dėl to padidėja etanolio kiekis kraujo plazmoje ir sustiprėja alkoholio poveikis.

Šaltinis: Isoptin. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo

Sąveikos rezultatas.

Mažesnis antihipertenzinis poveikis (?).

Komentarai.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo mažina visų antihipertenzinių vaistų poveikį; laikoma, kad jų poveikis hipotenziniam kalcio antagonistų poveikiui yra santykinai nedidelis.

Šaltinis: Aljadhey H. et al. Comparative effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on blood pressure in patients with hypertension. BMC Cardiovasc Disord. 2012 Oct 24;12:93.

Sąveika su ranolazinu

Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi ranolazino koncentracija plazmoje.

Komentarai.

Verapamilis, diltiazemas slopina CYP3A4, kuris metabolizuoja ranolaziną, taip pat slopina nešiklį P-glikoproteiną (ranolazinas yra šio nešiklio substratas). Gamintojas nerekomenduoja derinti ranolaziną su stipriais CYP3A4 inhibitoriais; siūlo titruoti ranolazino dozę.

Šaltiniai: Mittal SR. Slow junctional rhythm, QTc prolongation and transient torsades de-pointes following combined use of Ivabradine, Diltiazem and Ranolazine. J Assoc Physicians India. 2014 May;62(5):426-7.

Jerling M. et al. Studies to investigate the pharmacokinetic interactions between ranolazine and ketoconazole, diltiazem, or simvastatin during combined administration in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2005 Apr;45(4):422-33.

Sąveika su klopidogreliu

Sąveikos rezultatas.

Silpnesnis (nepakankamas?) klopidogrelio antiagregacinis poveikis.

Komentarai.

CYP3A4 verčia neaktyvu klopidogrelį aktyviu metabolitu. Tuo tarpu kalcio antagonistai (pirmiausia, verapamilis, diltiazemas ir amlodipinas) slopina minėtą fermentą. Dėl to susidaro mažiau aktyviojo klopidogrelio metabolito ir silpnėja jo antiagregacinis poveikis. Ar klopidogrelio sąveika su kalcio antagonistais yra universali, nėra žinoma. Gamintojas taip pat nurodo, kad verapamilis sustiprina acetilsalicilo r. antiagregacinį poveikį ir didina kraujavimo pavojų.

Šaltiniai: Seo K. D. et al. Antiplatelet Effect of Clopidogrel Can Be Reduced by Calcium-Channel Blockers Yonsei Med J. 2014 May;55(3):683-688.

Li A. Y. et al. Effect of amlodipine on platelet inhibition by clopidogrel in patients with ischaemic heart disease: a randomised, controlled trial. Heart.2013;99(7):468-73.

Nakamura K. et al. Inhibitory effects of nicardipine to cytochrome P450 (CYP) in human liver microsomes. Biol Pharm Bull. 2005 May;28(5):882-5.

Isoptin. Preparato charakteristikų santrauka. 

Sąveika su sisteminio poveikio azolų grupės priešgrybeliniais preparatais (itrakonazoliu, flukonazoliu, ketokonazoliu ir kt.)

Sąveikos rezultatas.

Reikšmingai (kelis kartus!) padidėjusi kalcio antagonisto koncentracija plazmoje, žymi hipotenzija, stipri kulkšnelių edema.

Komentarai.

Daugelis azolo grupės priešgrybelinių preparatų stipriai slopina CYP3A4, metabolizuojantį kalcio kanalų blokatorius. Sąveika yra daugiau mažiau universali. Kai kurie gamintojai draudžia ar nerekomenduoja skirti kalcio antagonistų kartu su azolų grupės antibiotikais. Sąveika kliniškai reikšminga. Rekomenduojama mažinti kalcio antagonistų dozes, apsvarstyti gydymo alternatyvas.

Šaltinis: Klotz U. Interaction potential of lercanidipine, a new vasoselective dihydropyridine calcium antagonist. Arzneimittelforschung.

2002;52(3):155-61.

Sąveika su ŽIV-proteazių inhibitoriais

Dėl kai kurių ŽIV priešvirusinių vaistų, pavyzdžiui, ritonaviro, metabolizmo slopinamojo poveikio gali padidėti verapamilio koncentracija plazmoje. Reikia laikytis atsargumo priemonių arba sumažinti verapamilio dozę.

KITOS SĄVEI KOS

Rifampicinas

Sąveikos rezultatas.

Silpnesnis kalcio antagonistų poveikis.

Komentarai.

Rifampicinas yra stiprus daugelio citochromo P-450 šeimos fermentų (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ir kt.) induktorius. Todėl jis greitina vaistų, kuriuos metabolizuoja minėti fermentai, metabolizmą (įskaitant kalcio antagonistų) ir silpnina jų poveikį. Taip pat rifampicinas aktyvina nešiklį P-glikoproteiną. Dėl tos priežasties rifampicinas gali silpninti vaistų, kurie yra P-glikoproteino substratai (pastariesiems priklauso verapamilis ir diltiazemas), poveikį. Sąveika yra universali. Rifampicino sukelta fermentų indukcija ir kalcio antagonistų poveikio susilpnėjimas pasireiškia maždaug po savaitės.

Šaltinis: Niemi M. et al. Pharmacokinetic interactions with rifampicin: clinical relevance. Clin Pharmacokinet.2003;42(9):819-50.

Jonažolė

Sąveikos rezultatas.

Silpnesnis kalcio antagonistų poveikis.

Komentarai.

Jonažolė, kurios preparatai vartojami depresijai gydyti, yra stiprus citochromo P-450 šeimos fermentų (pirmiausia CYP3A4) ir nešiklio P-glikoproteino induktorius. Sąveika yra universali ir stiprėja priklausomai nuo vartojimo trukmės. Maksimali sąveika dažniausiai pasireiškia apytikriai po savaitės. Analogiška sąveika aprašyta su kitu fermentų induktoriumi, fenobarbitaliu. Fenobarbitalis reikšmingai didina verapamilio, felodipino, nifedipino ir nimodipino klirensą ir mažina jų koncentracijas plazmoje.

Šaltiniai: Henderson L. et al. St John‘s wort (Hypericum perforatum): drug interactions and clinical outcomes. Br J Clin Pharmacol.2002 Oct;54(4):349-56.

Isoptin. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveikos nurodytos „Preparato charakteristikų santraukose“

Diltiazemas slopina karbamazepino, fenitoino ir takrolimo metabolizmą ir didina pastarųjų koncentraciją bei toksiškumą. Verapamilis reikšmingai didina anksiolitikų bušpirono ir midazolamo biologinį prieinamumą ir maksimalią koncentraciją kraujyje. Duomenys apie kalcio antagonistų poveikį teofilino metabolizmui ir klirensui prieštaringi. Diltiazemas slopina teofilino metabolizmą ir didina pastarojo klirensą. Kalcio antagonistai – CYP3A4 inhibitoriai (nikardipinas, amlodipinas, diltiazemas ir verapamilis) slopina ciklosporino metabolizmą ir didina jo koncentraciją plazmoje bei toksiškumą.