GLP-1 receptorių agonistai

GLP-1 RECEPTORIŲ AGONISTAI

GLP-1RA (panašaus į gliukagoną polipeptido receptorių agonistai) – injekciniai inkretinų
mimetikai, reguliuojantys insulino ir gliukagono sekreciją nuo gliukozės priklausomu būdu. LT registruoti 4 šios klasės vaistai: eksenatidas (trumpo ir ilgo veikimo), liksizenatidas, liraglutidas ir dulaglutidas.
GLP-1 receptorių agonistų farmakologinė klasifikacija
Pagal cheminę struktūrą visi GLP-1 receptorių agonistai gali būti skirstomi į dvi pagrindines grupes.
Pirmajai grupei priklauso hormono eksendino-4 sintetiniai analogai. Jie pagaminti driežo šiurpiojo nuodančio (Heloderma suspectum) nuodų, gaunamų iš jo seilių liaukų, pagrindu.Taigi, eksenatidas (trumpo ir ilgo veikimo) ir liksizenatidas yra sintetiniai eksendino- 4 analogai, atsparūs fermento dipeptidilpeptidazės (DPP-4) poveikiui.
Antrajai grupei priklauso žmogaus GLP-1 peptido sintetiniai analogai, kurie taip pat yra atsparūs DPP-4 veikimui (liraglutidas, albiglutidas, semaglutidas, taspoglutidas/pastarasis dėl šalutinio poveikio išbrauktas iš registro/ ir kt.).
Pagal veikimo trukmę GLP-1Ra skirstomi į trumpo (trumpo veikimo eksenatidas ir liksizenatidas) ir ilgo veikimo (ilgo veikimo eksenatidas, liraglutidas, dulaglutidas, albiglutidas).
Lyginant šiuos preparatus, nustatyta:
Trumpo veikimo GLP-1RA labiau sulėtina maisto evakuaciją iš skrandžio, nedaug veikia insulino sekreciją po valgio ir labiau sumažina glikemiją po valgio (lyginant su ilgo veikimo GLP-1RA).
Ilgo veikimo GLP-1RA HbA1c koncentraciją vidutiniškai sumažina 1 proc., o svorį – 1-5 kg.
Ilgo veikimo preparatai neturi reikšmingos įtakos maisto evakuacijai iš skrandžio, tačiau stipriau stimuliuoja insulino sekreciją nevalgius ir sumažina alkio glikemiją, lyginant su
trumpo veikimo GLP-1RA.
Visi GLP-1 receptorių agonistai vienodai slopina gliukagono sekreciją ir turi teigiamą poveikį ŠKL rizikos veiksniams.
Nepageidaujamas vaistų poveikis (pvz., pykinimas, vėmimas) dažniau pasireiškia nuo trumpo veikimo GLP-1RA, tačiau jis silpnėja ir gali visai išnykti per kelias savaites ar mėnesius.
Pankreatitas išsivysto labai retais atvejais, nepriklausomai nuo vaistų veikimo trukmės.

Eksperimentiniuose tyrimuose su gyvūnais buvo registruotas padidėjęs skydliaukės vėžio
dažnis, tačiau žmonėms kancerogeninis šių vaistų poveikis nepatvirtintas.
Derinimo su kitais antidiabetiniais vaistais, ypač insulinu, požiūriu yra svarbus GLP-1 receptorių
agonistų skirstymas į trumpo ir ilgo veikimo.

FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
FARMAKODINAMIKA
Veikia aktyvuodami į gliukagoną panašaus peptido – 1 (GLP-1) receptorius, ko pasekoje:
• Didina insulino sekreciją nuo gliukozės priklausomu būdu, atstatydami ankstyvąją insulino sekrecijos fazę ir mažindami glikemiją po valgio.
• Slopina gliukagono hipersekreciją kasos alfa ląstelėse, todėl mažėja gliukozės gamyba kepenyse – mažėja alkio glikemija.
• Lėtina skrandžio evakuaciją.
• Mažina apetitą ir svorį.
• Skatina kasos β-ląstelių proliferaciją ir slopina apoptozę (eksperimentiniuose modeliuose).
Pastaba. GLP-1 receptorių agonistai mažina tik padidėjusią gliukozės koncentraciją plazmoje,
todėl hipoglikemijos rizika yra, palyginti, nedidelė.

FARMAKOKINETIKA (bendra charakteristika)
Rezorbcija: GLP-1 receptorių agonistų švirkščiama po oda, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro po kelių valandų, ilgo veikimo preparatų – po kelių dienų ar net savaičių (ilgo veikimo eksenatidui būdingi keli koncentracijos „pikai“). Koncentracija kraujyje, leidžiant į pilvo, šlaunies ar žąsto paodį nesiskiria. Biologinis prieinamumas gana įvairus ir sudaro: dulaglutido (1,5 mg) – 47 %, liraglutido – 55 %, trumpo veikimo eksenatido – 93-97 %.
Jungimasis su plazmos baltymais įvairuoja (eksenatidas nesijungia, liraglutidas – >98 %).
Metabolizmas: kepenyse nemetabolizuojami.
Eliminacija: išsiskiria su šlapimu glomerulų filtracijos metu, inkstų kanalėliuose proteolizuojami.
GLP-1 receptorių agonistai kaip taisyklė neskirtini sergantiesiems sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu (nėra duomenų). Pusinės eliminacijos periodas taip pat įvairuoja (trumpo veikimo eksenatido – 2,4 val., liraglutido – 13 val., dulaglutido – 4,5-4,7 dienos, o ilgo veikimo eksenatido – 2 savaitės).

Pastabos.
Inkretinų mimetikai veikia postprandialinę hiperglikemiją, kuri yra nepriklausomas KV rizikos
veiksnys, todėl buvo prognozuojama, kad gydymas šiais vaistais turės teigiamą poveikį,
mažinant KV riziką. Taip pat, GLP-1 receptorių agonistai veikia keletą KV rizikos veiksnių:
mažina arterinį kraujo spaudimą (daugiau sistolinį) bei trigliceridų, bendro ir MTL cholesterolio
koncentraciją, didina DTL cholesterolio koncentraciją kraujo plazmoje. Tačiau 2015 m. baigta ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome) studija nenustatė kokio nors teigiamo ar neigiamo poveikio sergančiųjų diabetu kardiovaskulinei rizikai ir atitiko pirminį tyrimo tikslą, įrodydama, kad liksizenatidas nedidina didžiųjų kardiovaskulinių įvykių (KV mirties, nemirtino miokardo infarkto, nemirtino insulto) rizikos.
Eksperimentiniuose tyrimuose su ląstelių kultūromis bei eksperimentiniais gyvūnais įrodyta,
kad GLP-1 receptorių agonistai, slopindami β-ląstelių apoptozę bei skatindami jų regeneraciją,
diferencijaciją ir proliferaciją, didina β-ląstelių masę.

TERAPINĖS INDIKACIJOS
GLP-1 receptorių agonistai skiriami 2 tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusių žmonių
gydymui derinyje su metforminu, sulfanilkarbamidais, TZD arba ilgo veikimo insulinu,
Taip pat galimi trigubos terapijos deriniai: GLP-1RA su metforminu ir SK, metforminu
ir TZD, metforminu ir ilgo veikimo insulinu. Pažymėtina, kad ilgo veikimo GLP-1RA
negali būti skiriami kartu su ilgo veikimo insulinu. Taip pat ne visi GLP-1RA negali būti skiriami su ilgo veikimo insulinu, taip pat ne visi GLP-1RA agonistai turi indikacijas kombinacijoje su TZD.
 Lietuvoje 2 tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusių žmonių gydymui GLP-1 receptorių agonistai gali būti skiriami kaip trečios eilės vaistas derinyje su metforminu ir sulfanilkarbamidais arba kaip antros eilės vaistas skiriant su sulfanilkarbamidais, jeigu metforminas netoleruojamas ar kontraindikuotinas. Lietuvoje šiuo metu gydymas GLP-1
receptorių agonistais yra kompensuojamas pagal nustatytą tvarką.
Dozavimas ir vartojimo būdas
Priklausomai nuo konkretaus preparato, švirkščiama po oda 1 arba 2 kartus per dieną, kiti – kartą per savaitę. Žr. atskirų preparatų „preparato charakteristikų santraukas“.
Papildomai paskyrus GLP-1 receptorių agonistą prie gydymo metforminu ar TZD, vaistų dozės koreguoti nereikia, tačiau jei pacientas gydomas SK ar insulinu, pastarųjų dozę gali tekti sumažinti dėl hipoglikemijos rizikos.

Kontraindikacijos
• Padidėjęs jautrumas aktyviajai ar pagalbinei medžiagai.
• 1 tipo diabetas.
• Diabetinė ketoacidozė, diabetinė prekoma, diabetinė koma.
• Sunkus inkstų ar kepenų nepakankamumas.
• Nėštumo, žindymo laikotarpis.
Atsargumo priemonės
• Inkstų nepakankamumas
Dozė koreguojama pagal kreatinino klirensą:
kreatinino klirensas > 50 ml/min – dozės koreguoti nereikia;
kreatinino klirensas 30-50 ml/min – dozę nuo 5 μg iki 10 μg didinti pamažu;
kreatinino klirensas < 30ml/min – GLP-1 receptorių agonistų skirti negalima.
Yra aprašyti grįžtami inkstų funkcijos pablogėjimo atvejai (padidėjęs serumo kreatininas, pablogėjusi lėtinio inkstų nepakankamumo eiga ar ūminis nepakankamumas),
kurie dažniausiai susiję su dehidratacija – vėmimu, viduriavimu, t.t. vaistų vartojimu (angiotenzino konvertazės inhibitorių, angiotenzino II agonistų, diuretikų, nesteroidinių priešuždegiminių vaistų).
Esant kepenų funkcijos sutrikimui GLP-1 receptorių agonistų dozės koreguoti nereikia.
• Sunki virškinamojo trakto (VT) liga
Studijų, vertinančių GLP-1 receptorių agonistų poveikį pacientams su sunkia VT liga (taip pat gastropareze), nėra, tačiau dėl dažno pašalinio poveikio į VT, šie vaistai šiuo atveju nerekomenduojami.
• Ūminis pankreatitas
Vartojant GLP-1 receptorių agonistus, kaip ir DPP-4 inhibitorius, galimai padidėja ūminio pankreatito rizika, nors tyrimų duomenys nėra vieningi. Prieš paskiriant GLP- 1 receptorių agonistų, svarbu perspėti pacientą dėl galimos pankreatito rizikos, paaiškinti simptomus. Įtarus pankreatitą, GLP-1 receptorių agonistų vartojimą reikia skubiai nutraukti. Pacientams, persirgusiems pankreatitu, šių vaistų neskiriama.
• Medulinė skydliaukės karcinoma
Liraglutido nerekomenduojama skirti, jeigu pacientas yra sirgęs meduline skydliaukės karcinoma arba yra padidėjęs kalcitonino kiekis kraujyje, arba pacientui nustatytas MEN sindromas.
• Sąveika su kitais vaistais
Kadangi GLP-1 receptorių agonistai lėtina skrandžio evakuaciją, gali sutrikti kitų kartu
vartojamų vaistų rezorbcija.

Specialios pacientų grupės
Senyvi pacientai: vaistą skirti atsargiai dėl hipoglikemijos rizikos derinant su kitu priešdiabetiniu gydymu (SK, insulinu), atsargiau didinti dozę, stebėti kepenų funkciją.
Nėra arba nepakanka duomenų apie GLP-1 receptorių agonistų vartojimą asmenims virš 75 m., o taip pat vaikams ir paaugliams, todėl jiems šie vaistai nerekomenduojami.
Nėščios ir žindančios moterys: GLP-1 receptorių agonistų (kaip ir kitų priešdiabetinių medikamentų) vartojimas nėštumo ar žindymo metu nerekomenduojamas. Jei pacientė planuoja pastoti ar laukiasi, medikamentinį CD gydymą rekomenduojama pakeisti į insulinoterapiją.
Dažniausias nepageidaujamas poveikis
• Virškinamojo trakto sutrikimai.
Pasireiškia iki 50 % pacientų. Dažniausiai vargina pykinimas, vėmimas, viduriavimas,
kurie dažniausiai mažėja ilgiau vartojant vaistą. Siekiant išvengti/sumažinti šių sutrikimų
dažnį, vaisto dozė didinama pamažu. Taip pat vaistas nerekomenduojamas
pacientams, sergantiems sunkia virškinamojo trakto liga, gastropareze.

Terapinės GLP-1 receptorių sąveikos su kitais antidiabetiniais vaistais
Sąveika su metforminu
Sąveikos rezultatas. Geresnė diabeto kontrolė (reikšmingesnis glikuoto hemoglobino
koncentracijos sumažėjimas, nedidelė hipoglikemijos rizika, svorio mažėjimas ir kt.), daugiau virškinamojo trakto šalutinių reiškinių (pykinimo, meteorizmo ir pan.).
Kliniškai reikšminga ir naudinga terapiniu požiūriu farmakodinaminė sąveika.

Sąveika su sulfanilkarbamidais
Sąveikos rezultatas. Hipoglikemijos rizika, veiksmingesnė diabeto kontrolė.  Dėl hipoglikemijos pavojaus sulfanilkarbamidų dozė turėtų būti mažesnė nei įprastai. Dažniausiai šis derinys skiriamas ligoniams, kurie jau yra gydomi metforminu.

Sąveika su tiazolidinedionais
Derinys dažniausiai skiriamas pacientams, kurie jau yra gydomi metforminu.
Sąveikos rezultatas. Geresnė diabeto kontrolė (reikšmingesnis gliukozės ir glikuoto hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, santykinai nedidelė hipoglikemijos rizika, kūno masės mažėjimas).

Sąveika su insulinais 8.1 lentelė. GLP-1RA derinimas su kitais antidiabetiniais vaistais
Dažniausiai trumpo veikimo GLP-1 receptorių agonistų pridedama prie gydymo baziniu insulinu. Ilgo veikimo GLP-1RA neturi reikiamų tokio derinio įrodymų, todėl su insulinu negali būti neskiriami.
Sąveikos rezultatas. Mažesnis insulino poreikis, geresnė diabeto kontrolė (didesnis gliukozės, įskaitant po valgio, ir glikuoto hemoglobino koncentracijos sumažėjimas), nedidelė hipoglikemijos rizika, neutralumas kūno svorio atžvilgiu.
Mechanizmas. Kliniškai reikšminga ir teigiama terapiniu požiūriu farmakodinaminė sąveika dėl skirtingo veikimo mechanizmo.
Šis derinys paprastai skiriamas jau metforminu gydomiems diabetikams.
Komentarai. Jeigu insulinu gydomas pacientas pradeda vartoti GLP-1 receptorių agonistą, siekiant sumažinti hipoglikemijos riziką, reikia apsvarstyti insulino dozės sumažinimą.

Sąveikos su kitais vaistais teorinis pagrįstumas ir tyrimų duomenys
Visi šios grupės vaistai kepenyse praktiškai nemetabolizuojami, vadinasi, jie neturėtų
sąveikauti su kitais vaistais, kuriuos metabolizuoja kepenų (I ir II biotransformacijos
fazės) fermentai. Jie eliminuojami vykstant filtracijai glomeruluose, po to readsorbuojami inkstų kanalėliuose ir metabolizuojami. GLP-1 receptorių agonistus metabolizuoja fermentas DPP-4,  kuris juos skaldo iki mažesnių peptidų ir amino r. Trumpo veikimo GLP-1 receptorių agonistai žymiai lėtina maisto evakuaciją iš skrandžio. Pvz., 5 μg ir 10 μg valgio metu sušvirkšto eksenatido sulėtina kieto maisto evakuaciją 1,9 ir 2,8 karto, o skysčių – atitinkamai, 2,6 ir 3,4 karto. Todėl jie gali paveikti kitų į vidų vartojamų vaistų rezorbcijos greitį, Cmax, Tmax ir kitus farmakokinetinius rodiklius.

Tirta įvairių LT registruotų GLP-1RA sąveika su paracetamoliu, varfarinu, atorvastatinu,
lovastatinu, digoksinu, ramipriliu (arba lizinopriliu), metoprololiu, grizeofulvinu, geriamaisiais hormoniniais kontraceptikais (0,05 mg etinilestradiolio ir 0,15 mg levonorgestrelio deriniu), metforminu, sitagliptinu. Nustatyti Cmax ir Tmax pokyčiai laikyti kliniškai nereikšmingais.
Likus 1 valandai iki GLP-1 receptorių agonistų injekcijos, minėtų vaistų farmakokinetikos
rodikliai (Cmax ir Tmax) nekito. Iš kitos pusės, GLP-1 receptorių agonistai yra nešiklių, transportuojančių juos iš inkstų į šlapimą, substratai (ypač OCT ir OCTP). Būtų galima tikėtis, kad kai kurie vaistai (pvz., cimetidinas), kurie slopina šių nešiklių aktyvumą, gali reikšmingai didinti GLP-1RA koncentraciją kraujyje. Tačiau kol kas duomenų apie tai, kad tokia sąveika
būtų kliniškai reikšminga, nėra.

Derinys: bazinis insulinas ir GLP -1 agonistas
Įvertinus tyrimų duomenis, galima teigti, kad bazinis insulinas daugeliui pacientų tebėra
svarbiausia gydymo priemonė. Jis efektyviausiai palaiko rekomenduojamą HbA1c
koncentraciją pacientams, kuriems ji yra vidutinė arba didelė (≥ 8 proc.). Kita vertus,
tam tikrų grupių pacientams gali būti naudingi GLP-1 receptorių agonistai: pavyzdžiui,
tais atvejais, kai HbA1c koncentracija padidėjusi nedaug (< 8,0 proc.) ir/arba kai KMI
yra didelis (> 35 kg/m²). Svarbu nepamiršti to, kad kai kurie pacientai gali netoleruoti
šalutinio šių vaistų poveikio virškinamajam traktui.
Tikėtina, kad, gydant bazinio insulino ir GLP-1 RA deriniu, galima pasiekti gerų rezultatų,
nes:
• šių vaistų veikimo mechanizmas yra skirtingas, todėl galimas sinerginis poveikis;
• GLP-1 RA (pvz., liksenatidas, eksenatidas) mažina glikemiją po valgio, o jo poveikį gali papildyti insulinas, kuris veikia gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius;
• šių dviejų klasių vaistų derinys gali būti palankus 2 tipo CD sergančių pacientų kūno masei. Gydant insulinu, kūno masė dažniausiai padidėja, tuo tarpu gali būti kad, vartojant vaistų derinį, ji nepakistų. Šie aspektai itin aktualūs klinikinėje praktikoje. Tiek GLP-1 RA, tiek bazinis insulinas yra efektyvūs anksčiau insulino nevartojusiems pacientams, kurių glikemijos nepavyksta gerai kontroliuoti gydant geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais.