Meniu

Populiariausia klasifikacija skirsto diuretikus pagal veikimo mechanizmą į:

• Karboanhidrazės inhibitorius (pvz., acetazolamidas – NT neregistruotas);

• Tiazidinius diuretikus (pvz., hidrochlortiazidas) ir jiems giminingus (pvz., indapamidas);

• Kilpinius diuretikus (pvz., furozemidas, torazemidas);

• Osmosinius diuretikus (pvz., manitolis);

• Kalį sulaikančius diuretikus (iš jų LT registruoti tik ARA /aldosterono receptorių antagonistai/- spironolaktonas ir eplerenonas).

Karboanhidrazės inhibitoriai ir osmosiniai diuretikai neturi kardiologinių indikacijų, todėl čia neaptariami. ARA specifinės sąveikos aptariamos atskirai po kilpinių ir tiazidinių diuretikų.

KILPINIŲ IR TIAZINIŲ DIURETIKŲ SĄVEI KOS Kilpinių diuretikų sąveika su AKF inhibitoriais

Sąveikos rezultatas.

Papildomas hipotenzinis poveikis.

Komentarai.

Derinys mažina prieškrūvį, didina širdies minutinį tūrį, gerina (nebūtinai) inkstų kraujotaką. Sinergistinis poveikis kraujospūdžiui (farmakodinaminė sąveika). AKF inhitoriai reikšmingai nekeičia kilpinių diuretikų farmakokinetikos ir vice versa. Sąveikos intensyvumas priklauso nuo vartojamų vaistų (pirmiausiai, kilpinių diuretikų) dozės. Jeigu kilpinių diuretikų sukeltos hipovolemijos fone papildomai skiriama kilpinių diuretikų, gali stipriai sumažėti arterinis kraujospūdis, pablogėti inkstų funkcija. Klinikinė reikšmė. Plačiai vartojamas derinys širdies nepakankamumui gydyti. Rekomenduojama stebėti kraujospūdį, elektrolitų koncentraciją, inkstų funkciją.

Šaltiniai: Cleland J. G., Gillen G., Dargie H. J. The effects of frusemide and angiotensin-converting enzyme inhibitors and their combination on cardiac and renal haemodynamics in heart failure. Eur Heart J. 1988 Feb;9(2):132-41.

Van Hecken A.M. et al. Absence of a pharmacokinetic interaction between enalapril and frusemide. Br J Clin Pharmacol. 1987 Jan;23(1):84-7.

Tiazidinių diuretikų sąveika su AKF inhibitoriais

Sąveikos rezultatas.

Didesnis hipotenzijos, retais atvejais ir inkstų funkcijos pablogėjimo, pavojus.

Komentarai.

Suminis sinergistinis poveikis kraujospūdžiui (farmakodinaminė sąveika; farmakokinetinė sąveika nenustatyta). Kliniškai reikšminga sąveika. Plačiai vartojamas derinys hipertenzijai ir širdies nepakankamumui gydyti.

Rekomenduojama stebėti arterinio kraujospūdžio svyravimus ir inkstų funkcijos rodiklius. Atsiradus nuo minimo derinio sunkiai hipotenzijai ir/ar pablogėjus inkstų funkcijai, įtarti inkstų arterijos stenozę bei atlikti kitus papildomus tyrimus.

Šaltiniai: Uderman H. D. et al. Fosinopril and hydrochlorothiazide combination versus individual components: lack of a pharmacokinetic interaction.Ann Pharmacother. 1999 May;33(5):525-30.

Toussaint C. et al. Interference of different ACE-inhibitors with the diuretic action of furosemide and hydrochlorothiazide. Klin Wochenschr. 1989

Nov 17;67(22):1138-46.

SĄVEIKA SU ALFAADRENOBLO KATORIAIS

Sąveikos rezultatas.

Papildomas hipotenzinis poveikis, įskaitant ortostatinę hipotenziją.

Komentarai.

Alfaadrenoblokatoriai kiek sulaiko skysčius organizme, taigi, derinys farmakodinaminiu požiūriu teoriškai galėtų būti naudingas. JAV (JNC 7) ir Europos hipertenzijos draugijos rekomendacijose alfaadrenoblokatorių deriniai su diuretikais nelaikomi pirmojo pasirinkimo, tačiau nėra ir kontraindikuotini. Ortostatinės hipotenzijos rizika priklauso tiek nuo diuretiko dozės, tiek nuo kartu vartojamo alfaadrenoblokatoriaus selektyvumo: manoma, kad tamsulozinas šias reakcijas sukelia daug rečiau. Sąveika kliniškai reikšminga.

Šaltiniai: Maruenda J., Bhatnagar V., Lowenthal D. T. Hypertension in the elderly with coexisting benign prostatic hyperplasia. Urology. 1999 Mar;53(3 Suppl 3a):7-12; discussion 12-3, 41-2.

Tewari A., Narayan P. Alpha-adrenergic blocking drugs in the management of benign prostatic hyperplasia: interactions with antihypertensive therapy. Urology. 1999 Mar;53(3 Suppl 3a):14-20; discussion 41-2.

KILPINIŲ DIURETIKŲ (FUROZEMIDO) SĄVEIKA SU ALOPURINOLIU

Padidėjusi uratų koncentracija plazmoje, sumažėjęs alopurinolio veiksmingumas. Diuretikai slopina uratų išskyrimą su šlapimu ir didina jų koncentraciją plazmoje. Sąveika reikšminga ilgalaikio gydymo alopurinoliu ir diuretikais metu. Rekomenduojama stebėti uratų koncentraciją plazmoje ir, jei reikia, didinti alopurinolio dozę.

Šaltinis: Stamp L. K. et al. Furosemide increases plasma oxypurinol without lowering serum urate-a complex drug interaction: implications for clinical practice. Rheumatology (Oxford). 2012 Sep;51(9):1670-6.

KILPINIŲ DIURETIKŲ SĄVEIKA SU AMINOGLIKOZIDŲ GRUPĖS ANTIBIOTIKAIS

Sąveikos rezultatas.

Nefro- ir ototoksinio poveikio rizika.

Komentarai.

Farmakodinaminė sąveika. Gal būt, kilpiniai diuretikai palengvina aminoglizodų penetraciją į vidinę ausį. Sąveikos intensyvumas priklauso nuo gydymo aminoglikozidais trukmės bei jų ir kilpinių diuretikų dozių. Farmakokinetinė sąveika: esant normaliai inkstų funkcijai, furozemidas didina gentamicino klirensą.

Šaltiniai: Whiting P. H., Barber H. E, Petersen J. The effect of frusemide and piretanide on the renal clearance of gentamicin in man. Br J Clin Pharmacol. 1981 December; 12(6): 795–799.

Bates DE1, Beaumont SJ, Baylis BW. Ototoxicity induced by gentamicin and furosemide. Ann Pharmacother. 2002 Mar;36(3):446-51.

Nakahama H. et al. Furosemide Accelerates Gentamicin Accumulation in Cultured Renal Cells (LLC-PK1 Cells). Nephron 1989;53:138–141.

Oliveira J. F. P., Cipullo J. P.; Emmanuel A. Burdmann E. A. Aminoglycoside nephrotoxicity. Rev Bras Cir Cardiovasc 2006;21(4):444-452.

KILPINIŲ DIURETIKŲ SĄVEIKA SU AZATIOPRINU

Furozemidas slopina fermentą tiopurino S-metiltransferazę, kuri verčia azatiopriną aktyviaisiais metabolitais. Azatioprinas vartojamas kaip imunosupresantas pacientams po širdies, inkstų ir kt. organų persodinimo. Kilpiniai diuretikai gi vartojami kardialinės ar renalinės kilmės pabrinkimams gydyti. Kaip furozemidas veikia gydymo azatioprinu veiksmingumą ir toksiškumą (mielosupresiją), nežinoma. Duomenų apie kitų kilpinių diuretikų sąveiką su azatioprinu nėra. Sąveikos klinikinė reikšmė neaiški.

KILPINIŲ DIURETIKŲ SĄVEIKA SU TIAZIDINIAIS

Sąveikos rezultatas.

Stipresnis diurezinis ir šalutinis poveikis.

Komentarai.

Derinant kilpinius ir tiazidinius diuretikus, neretai pavyksta dvigubai padidinti natriurezę, sumažinti pabrinkimų intensyvumą, tačiau kartu didėja sunkios hipokalemijos, hiponatremijos, hipotenzijos ir inkstų funkcijos pablogėjimo rizika. Sąveika kliniškai reikšminga; jos intensyvumas labiausiai priklauso nuo kilpinio diuretiko dozės. Derinys neretai vartojamas rezistentiškumui kilpiniams diuretikams įveikti. Papildomai skiriami aldosterono receptorių antagonistai (pvz., spironolaktonas) dar labiau sustiprina diurezinį efektą, tačiau hipokalemijos (o juo labiau kitų šalutinių reiškinių) neperspėja. Rekomenduojama stebėti kraujospūdį, elektrolitų koncentraciją plazmoje, inkstų funkciją.

Šaltinis: Jentzer J. C. et al. Combination of Loop Diuretics With Thiazide- Type Diuretics in Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2010;56:1527–34.

SĄVEIKA SU BETABLOKATORIAIS

Sąveikos rezultatas.

Hipotenzija, hiperglikemija, hipertrigliceridemija,

hipokaliemija.

Komentarai.

Sinergistinė sąveika. Betablokatoriai slopina renino išskyrimą iš inkstų. Rekomenduojama stebėti aukščiau minėtus rodiklius (kraujospūdį, cukraus, kalio konc. serume ir pan). Betablokatoriai kartu su diuretikais plačiai vartojami lėtiniam širdies nepakankamumui, taip pat arterinei hipertenzijai gydyti. Derinys gali provokuoti diabetą (ypač sergantiesiems metaboliniu sindromu; greičiausiai, tai neliečia kraujagysles plečiančių betablokatorių). Kliniškai reikšminga sąveika.

Šaltinis: Taylor E. N., Hu F. B., Curhan G. C. Antihypertensive medications and the risk of incident type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006

May;29(5):1065-70.

SĄVEIKA SU DIGOKSINU

Sąveikos rezultatas.

Padidėjęs digoksino toksiškumas ir aritmijų pavojus.

Komentarai.

Diuretikų sukelti elektrolitų (pirmiausiai, kalio) balanso sutrikimai gali predisponuoti digoksino provokuojamiems ritmo sutrikimams. Šiuo požiūriu reikšmingiausia sąveika nustatyta tarp kilpinių diuretikų ir digoksino. Diuretikai (ypač aldosterono receptorių antagonistai) slopina digoksino išskyrimą per inkstus, todėl pastarojo koncentracija plazmoje gali padidėti iki 3 kartų. Rekomenduojama stebėti elektrolitų (kalio, magnio ir kt.) koncentraciją plazmoje, taip pat intoksikacijos digoksinu požymius. Esant būtinybei – nustatinėti digoksino koncentraciją serume.

Šaltinis: Wang Meng-Ting et al. Risk of digoxin intoxication in heart failure patients exposed to digoxin–diuretic interactions: a populationbased study. Br J Clin Pharmacol. 2010 August; 70(2): 258–267.

KLPINIŲ DIURETIKŲ SĄVEIKA SU FOSFODIESTERAZĖS-5 (FDE) INHIBITORIAIS

Sąveikos rezultatas.

Pablogėjusi klausa.

Komentarai.

Tiek kilpiniai diuretikai, tiek 5-FDE inhibitoriai pasižymi tam tikru ototoksiniu poveikiu, nors klausos pablogėjimas dažniausiai būna laikinas. FDE-5 inhibitorių sukeltas klausos pablogėjimas kaip taisyklė būna tik unilateralinis. Farmakodinaminė sąveika. Reikšmė tiksliai nežinoma, nes pirmasis tokios sąveikos atvejis aprašytas tik 2013 m. (žr. žemiau nurodytą šaltinį), be to, aprašytuoju atveju sildenafilio buvo skiriama ilgą laiką plaučių hipertenzijai gydyti. Epizodinis FDE-5 inhibitorių vartojimas greičiausiai neturi įtakos furozemido ototoksiškumui.

Šaltinis: Skeith L. et al. Sildenafil and furosemide associated ototoxicity: consideration of drug-drug interactions, synergy, and broader clinical relevance. J Popul Ther Clin Pharmacol. 2013;20(2):e128-31.

SĄVEIKA SU GLIUKOKORTIKOIDAIS

Sąveikos rezultatas.

Silpnesnis antihipertenzinis ir diurezinis poveikis, hipokalemijos pavojus.

Komentarai.

Gliukokortikoidai skatina vandens ir natrio readsorbciją bei kalio išskyrimą. Sąveika gali būti kliniškai reikšminga, jeigu kilpiniai/tiazidiniai diuretikai vartojami su gliukokortikoidais ilgą laiką.

Šaltiniai: Widmer P. et al. Diuretic-related hypokalaemia: the role of diuretics, potassium supplements, glucocorticoids and beta 2-adrenoceptor agonists. Results from the comprehensive hospital drug monitoring programme, Berne (CHDM). Eur J Clin Pharmacol. 1995;49(1-2):31-6.

SĄVEIKA SU LIČIO DRUSKOMIS

Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi ličio koncentracija plazmoje.

Komentarai.

Diuretikai (pirmiausiai, tiazidai) skatina ličio readsorbciją inkstuose ir mažina jo išskyrimą. Intoksikacijos ličiu požymiai atsiranda tik po kelių dienų ar savaitės. Kadangi ličio preparatų terapinė veikimo platuma yra nedidelė, sąveika laikoma kliniškai reikšminga. Rekomenduojama stebėti ankstyvuosius intoksikacijos ličiu simptomus (mieguistumas, tremoras, raumenų silpnumas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas), EKG, esant reikalui, ir ličio koncentraciją plazmoje.

SĄVEI KA SU NESTEROIDINIAIS VAISTAIS NUO UŽDEGIMO

Sąveikos rezultatas.

Sumažėjęs diurezinis ir hipotenzinis poveikis, nefrotoksinio poveikio rizika, širdies nepakankamumo paūmėjimas ar manifestacija. Kalį sulaikančių diuretikų derinys su NVNU gali sukelti sunkią hiperkalemiją ir inkstų funkcijos pablogėjimą.

Komentarai.

Farmakodinaminė antagonistinė sąveika. NVNU sulaiko druską ir vandenį organizme, slopina vazodilatacinių prostaglandinų sintezę, didina kalio kiekį. Sąveika kliniškai reikšminga. Heerdink su bendr., tyręs 10519 vyresnių kaip 55 metų ligonių, nustatė, kad kombinuotas NVNU ir diuretikų vartojimas 2 kartus padidina hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo riziką (žr. žemiau).

Bet kokiu atveju rekomenduojama vengti dehidratacijos, stebėti arterinį kraujospūdį ir inkstų funkcijos rodiklius.

Šaltiniai: Herchuelz A. et al. Interaction between nonsteroidal antiinflammatory drugs and loop diuretics: modulation by sodium balance. J Pharmacol Exp Ther.1989;248(3):1175-1181.

Davis A., Day R.O., Begg E. J. Interactions between non-steroidal antiinflammatory drugs and antihypertensives and diuretics. Aust NZ J Med 1986; 16: 537–546.

Heerdink E. R. et al. NSAIDs Associated With Increased Risk of Congestive Heart Failure in Elderly Patients Taking Diuretics. Arch Intern Med.

1998;158(10):1108-1112.

ARA (ALDOSTERONO RECEPTORIŲ ANTAGONISTAI ): BENDROS PASTABOS

Farmakodinamikos skirtumai.

Spironolaktonas dėl struktūros ypatumų blokuoja ne tik aldosterono (mineralokortikoidinius) receptorius, bet taip pat pasižymi antiandrogeninėmis, estrogeninėmis ir kt. savybėmis. Eplerenonas pasižymi kur kas didesniu selektyvumu, blokuoja tik aldosterono (mineralokortikoidinius) receptorius ir todėl praktiškai nesukelia spironolaktonui būdingų

šalutinių reiškinių (ginekomastijos, potencijos, mėnesinių ciklo sutrikimų ir pan.). Abu vaistai priskiriami silpniems diuretikams, tačiau potencijuoja kitų šlapimą varančių vaistų poveikį ir dažniausiai skiriami su kilpiniais diuretikais.

Farmakokinetikos skirtumai.

Spironolaktoną metabolizuoja citochromo P-450 klasės fermentai. Jis indukuoja CYP3A4 (tačiau šis fermentas vaisto biotransformacijoje praktiškai nedalyvauja), todėl gali reikšmingai sąveikauti su visais vaistais, kuriuos metabolizuoja minėtas fermentas (žr. toliau), tačiau tokių sąveikų yra nedaug. Eplerenoną metabolizuoja CYP3A4, todėl jis reikšmingai sąveikauja su šio fermento inhibitoriais ir induktoriais (žr. toliau).

ALDOSTERONO RECEPTORIŲ ANTAGONISTŲ (ARA) SĄVEIKOS YPATUMAI : HIPERKALEMIJA

Didelės apimties tyrimai (RALES, CHARM, EMPHASISHF, EPHESUS ir kt.) nustatė, kad ARA reikšmingai mažina sergančiųjų širdies nepakankamumu ir ligonių po miokardo infarkto mirštamumą ir kt. Dėl antagonizmo aldosterono receptoriams ARA didina kalio koncentraciją plazmoje ir hiperkalemijos pavojų. Hiperkalemijos rizikos faktoriai yra ARA vartojimas su AKF inhibitoriais ar ARB, kitais reninoangiotenzino- aldosterono sistemą slopinančiais vaistais, diabetas, inkstų funkcija, širdies nepakankamumas, ligonio amžius ir kt.

Šaltiniai: Marcy T. R., Ripley T. L. Aldosterone antagonists in the treatment of heart failure. Am J Health Syst Pharm. 2006 Jan 1;63(1):49-58.

Pitt B. et al. Serum Potassium and Clinical Outcomes in the Eplerenone Post–Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). Circulation. 2008;118:1643-1650.

Desai A. Hyperkalemia Associated With Inhibitors of the Renin-Angiotensin- Aldosterone System. Balancing Risk and Benefit. Circulation. 2008;118:1609-1611.

Rossignol P. et al. Incidence, Determinants, and Prognostic Significance of Hyperkalemia and Worsening Renal Function in Patients With Heart

Failure Receiving the Mineralocorticoid Receptor Antagonist Eplerenone or Placebo in Addition to Optimal Medical Therapy. Results From the

Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF). Circulation: Heart Failure. 2014;7:51-58.

SĄVEI KA SU AKF INHIBITORIAIS IR ARBs

Sąveikos rezultatas. Derinys gali reikšmingai didinti kalio koncentraciją serume.

Komentarai.

Sinergistinis poveikis kalio apykaitai dėl aldosterono receptorių blokados. Sąveikos intensyvumas priklauso nuo diuretikų dozės, inkstų funkcijos, gydymo trukmės ir kt. Sąveika kliniškai reikšminga; kilpinių diuretikų deriniai su AKF inhibitoriais ar ARBs ir spironolaktonu vartojami sunkiam širdies nepakankamumui gydyti. Tačiau spironolaktoną derinti su AKF inhibitoriais dėl hiperkalemijos derėtų atsargiai;

AKF inhibitorių ir ARB deriniai su eplerenonu kontraindikuotini.

Rekomendacijos. Dažniausiai spironolaktono skiriama mažomis dozėmis (25 mg/dieną), stebint kalio, kreatinino koncentraciją plazmoje ir kitus inkstų funkcijos rodiklius.

SĄVEIKA SU KALIO PREPARATAIS

ARA derinti su kalio preparatais draudžiama dėl hiperkalemijos pavojaus. Reikia turėti galvoje, kad valgomosios druskos pakaitaluose natris yra iš dalies pakeistas kaliu. Natrio chloridas mažina ARA (kaip ir kitų diuretikų) veiksmingumą.

Šaltinis: Conlin P. R. Interactions of high salt intake and the response of the cardiovascular system to aldosterone. Cardiol Rev. 2005 May- Jun;13(3):118-24.

SĄVEIKA SU NESTEROIDINIAIS VAISTAIS NUO UŽDEGIMO

Sąveikos rezultatas.

Sumažėjęs diurezinis aktyvumas, antihipertenzinis poveikis.

Komentarai.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo sulaiko natrį ir skysčius, slopina vazodilatacinių prostaglandinų sintezę. Jei kartu su ARA vartojama NVNU, gali pasireikšti hiperkalemija ir didėti nefrotoksinio poveikio pavojus. Kartu vartojamas indometacinas natriurezinį spironolaktono poveikį mažina 50 %.

Šaltinis: Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

SĄVEIKA SU PROTONO SIURBLIO INHIBITORIAIS (PPI)

Protono siurblio inhibitoriai gali slopinti aldosterono sintezę ir sukelti hiperkalemiją. Hiperkalemijos pavojus priklauso taip pat ir nuo PPI dozės.

Gau J.T. et al. Uses of proton pump inhibitors and serum potassium levels. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009 Sep;18(9):865-71.

ARA SĄVEIKA SU TRIMETOPRIMU / KO-TRIMETOKSAZOLIU

Sąveikos rezultatas.

Hiperkalemijos pavojus, staigios mirties rizika.

Komentarai.

Trimetoprimas savo struktūra ir kai kuriomis savybėmis primena kalį sulaikantį diuretiką amiloridą. Sąveika kliniškai reikšminga ir gali pasireikšti tik po kelių dienų vartojimo. Rekomenduojama stebėti kalio koncentraciją plazmoje.

Šaltinis: Antoniou T. et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole and risk of sudden death among patients taking spironolactone.Canadian Drug Safety and Effectiveness Research Network. CMAJ. 2015 Mar 3;187(4):E138-43.

Kitos eplerenono sąveikos

Eplerenoną metabolizuoja CYP3A4, todėl eplerenonas gali reikšmingai sąveikauti su vaistais – CYP3A4 inhibitoriais ir induktoriais. Eplerenoną vartoti kartu su stipriais CYP3A4 izofermentų inhibitoriais, pavyzdžiui, ketokonazoliu, itrakonazoliu, ritonaviru, nelfinaviru, klaritromicinu, telitromicinu ir nefazadonu, draudžiama. Eplerenono rekomenduojama su stipriai CYP3A4 izofermentus indukuojančiais vaistiniais preparatais (rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu, jonažolės preparatais) nevartoti, nes yra didelė tikimybė, kad sumažės eplerenono veiksmingumas.

Šaltinis: Inspra. Preparato charakteristikų santrauka. 

Kitos spironolaktono sąveikos

Ciklosporinas

Kartu vartojami spironolaktonas ir ciklosporinas gali sukelti hiperkalemiją ir didinti nefrotoksinio poveikio

pavojų.

AKF inhibitoriai, ARB ir kiti antihipertenziniai preparatai

Kartu vartojami spironolaktonas ir AKF inhibitoriai arba ARB gali sukelti sunkią hiperkalemiją. Spironolaktonas gali stiprinti kartu vartojamų antihipertenzinių preparatų kraujo spaudimą mažinantį poveikį, todėl gali tekti mažinti jų dozes.

Diuretikai

Kartu vartojami spironolaktonas ir kitokie diuretikai gali sukelti hiponatremiją. Spironolaktonas gali stiprinti kartu vartojamų diuretikų kraujo spaudimą mažinantį poveikį, todėl gali tekti mažinti jų dozes.

Digoksinas

Spironolaktonas gali mažinti digoksino klirensą ir dėl to didinti koncentraciją plazmoje. Be to, spironolaktonas gali daryti įtaką nustatant digoksino koncentraciją plazmoje, todėl tokio tyrimo rezultatus reikia vertinti atsargiai.

Antikoaguliantai

Tyrimų su sveikais savanoriais metu spironolaktonas silpnino varfarino poveikį.

Kolestiraminas (LT neregistruotas)

Kartu vartojant spironolaktono ir kolestiramino, gali atsirasti hiperkalemija bei hiperchloreminė metabolizė acidozė, todėl minėtų preparatų vartojant kartu reikia stebėti elektrolitų koncentraciją plazmoje. Spironolaktonas indukuoja CYP3A4, todėl gali mažinti šio fermento metabolizuojamų vaistų veiksmingumą. Greičiausiai šios sąveikos klinikinė reikšmė nedidelė.