Dipeptilpeptidazės-4 inhibitoriai (Gliptinai)

DIPEPTILPEPTIDAZĖS-4 INHIBITORIAI (GLIPTINAI)

Fermento dipeptidilpeptidazės 4-osios (DPP-4) inhibitoriai – geriamieji vaistai nuo cukrinio
diabeto, slopinantys fermentą dipeptidilpeptidazę-4. Pastarasis fermentas inaktyvuoja inkretinus – plonojo žarnyno distalinėje dalyje ir storajame žarnyne gaminamus peptidinius hormonus – į gliukagoną panašų peptidą 1-ąjį (GLP-1) ir nuo gliukozės priklausoma insulinotropinį peptidą (GIP). Maistas skatina šių hormonų gamybą, o jie lėtina maisto evakuaciją iš skrandžio, stimuliuoja insulino išskyrimą iš kasos beta ir slopina gliukagono išskyrimą iš alfa ląstelių, priklausomai nuo gliukozės koncentracijos kraujyhe bei slopina alkio jausmą. Fiziologinėmis sąlygomis jau po keleto minučių nuo sekrecijos pradžios DPP-4 suardo apie 85 % inkretinų, todėl slopinant šį fermentą endogeninių inkretinų veikimas ilgėja.
Dažniausiai DPP-4 inhibitoriai skiriami deriniuose su kitais vaistais kaip antrojo ar trečiojo
pasirinkimo preparatai blogai kontroliuojamam 2 tipo diabetui gydyti (žr. toliau).

Farmakodinamika
Blokuodami dipeptidilpeptidazę 4-ąją, DPP-4 inhibitoriai didina endogeninio į gliukagoną
panašaus peptido (GLP-1) ir nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio peptido (GIP) koncentraciją ir prailgina jų veikimą. Dėl to:
• Skatina insulino sekreciją nuo gliukozės priklausomu būdu, mažindami glikemiją po valgio.
• Slopina gliukagono hipersekreciją kasos alfa ląstelėse, dėl to mažėja endogeninė gliukozės gamyba kepenyse bei alkio hiperglikemija. farmakokinetika
Rezorbcija: visi DPP-4 inhibitoriai greitai rezorbuojami iš plonojo žarnyno, biologinis
prieinamumas – apie 87 %. Didžiausia koncentracija plazmoje susidaro po 1-4 val. Visi,
išskyrus linagliptiną (pastarasis su plazmos baltymais jungiasi 80 %), tik nedidele dalimi
(iki 38 %) jungiasi su plazmos baltymais. 

Terapinės indikacijos
DPP-4 inhibitoriai skiriami 2 tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusių žmonių gydymui
derinyje su metforminu, kuomet gydant maksimaliai toleruojama metformino doze bei tinkama dieta ir fiziniu aktyvumu, neįmanoma palaikyti reikiamos gliukozės koncentracijos kraujyje. Jeigu metforminas netoleruojamas ar kontraindikuotinas, galima skirti DPP-4 inhibitorių monoterapiją arba derinti su kitais geriamaisiais preparatais nuo cukrinio diabeto ar su insulinu.

Lietuvoje 2 tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusių žmonių gydymui DPP-4 inhibitoriai
gali būti skiriami kaip trečiosios eilės vaistai derinyje su metforminu ir sufonilkarbamidais
arba kaip antros eilės vaistai skiriant su sulfanilkarbamidais, jeigu metforminas
netoleruojamas ar kontraindikuotinas. Lietuvoje šiuo metu gydymas DPP-4
inhibitoriais yra kompensuojamas pagal nustatytą tvarką .

Kontraindikacijos
• Padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai pagalbinei medžiagai.
• Nuo insulino priklausomas cukrinis diabetas.
• Diabetinė ketoacidozė, diabetinė prekoma, diabetinė koma.
• Sunkus inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumas.
• Nėštumo, žindymo laikotarpis.
Atsargumo priemonės
• Ūminis pankreatitas
Vartojant DPP-4 inhibitorius, kaip ir GLP-1 agonistus, galimai padidėja ūminio
pankreatito rizika, nors tyrimų duomenys nėra vieningi. Prieš paskiriant vaistą, svarbu
perspėti pacientą dėl galimos pankreatito rizikos, paaiškinti simptomus. Pacientams,
persirgusiems pankreatitu, DPP-4 inhibitoriai neskiriami.
• Hipoglikemija
Tik vartojant derinyje su kitais vaistais
• Inkstų nepakankamumas
Vaistų skyrimas ar dozės koregavimas nurodytas lentelėje.
• Alerginės reakcijos
Pradėjus vartoti vaistus klinikinėje praktikoje buvo aprašyta sunkių alerginių reakcijų, įskaitant anafilaksiją, angioedemą, eksfoliacinį dermatitą. Dažniausiai šios reakcijos išryškėja per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios, kartais – po pirmosios vaisto dozės.
Ypatingos pacientų grupės
Senyvi pacientai: vaisto dozės atsižvelgiant į paciento amžių koreguoti nereikia; vartojant
sitagliptiną ir saksagliptiną reikia stebėti inkstų funkciją.
Vaikai ir paaugliai: turimų saugumo ir veiksmingumo duomenų vaikų populiacijoje nepakanka, todėl vaikams skirti nerekomenduojama.
Nėščios ir žindančios moterys: kaip ir kitų priešdiabetinių medikamentų DPP-4 inhibitorių vartojimas nėštumo ar žindymo metu nerekomenduojamas. Jei pacientė planuoja pastoti ar laukiasi, gydymą geriamaisiais antidiabetiniais vaistais rekomenduojama pakeisti į insulinoterapiją.

Terapinės DPP-4 inhibitorių sąveikos su kitais antidiabetiniais vaistais
Daugelį DPP-4 inhibitorių galima vartoti kartu su metforminu, sulfanilkarbamidais, tiazolidinedionais, metforminu ir sulfanilkarbamidu arba metforminu ir tiazolidinedionu
Jų taip pat galima skirti pacientams, vartojantiems insulinus kartu su metforminu arba be jo.
Dažniausia, DPP-4 inhibitorius rekomenduojama skirti tuomet, kai vien tik gydymo metforminu nepakanka. DPP-4 inhibitorius tikslinga skirti pakankamai anksti, kol dar galima stimuliuoti fiziologinę insulino sekreciją inkretinais.

Sąveika su metforminu
Sąveikos rezultatas. Veiksmingesnė diabeto kontrolė (sumažėjęs insulino rezistentiškumas,
mažesnė glikuoto hemoglobino ir gliukozės koncentracija plazmoje, nedidelis hipoglikemijos ir svorio prieaugio pavojus).
Mechanizmas. Sinergistinė farmakodinaminė sąveika. Yra duomenų, kad metforminas
pats 1,5-2 kartus didina GLP-1 koncentraciją, nepriklausomai nuo DPP-4 slopinimo. Farmakokinetinė sąveika greičiausiai nereikšminga. Klinikinė reikšmė. Kliniškai reikšminga
ir svarbi terapiniu poveikiu sąveika. Yra daug fiksuotų derinių.

Sąveika su sulfanilkarbamidais
Sąveikos rezultatas. Geresnė diabeto kontrolė (reikšmingesnis glikuoto hemoglobino konc. sumažėjimas), didesnė hipoglikemijos rizika, lyginant su monoterapija DPP-4 inhibitoriais.
Mechanizmas. Teigiama terapiniu požiūriu sinergistinė farmakodinaminė sąveika.
Komentarai. Dėl hipoglikemijos pavojaus paprastai rekomenduojama mažinti sulfanilkarbamidų dozę. Dažnai DPP-4 inhibitoriai ir SK papildomai derinami su metforminu.
Farmakokinetinės sąveikos neaprašytos.

Sąveika su meglitinidais

Tam tikrais atvejais kliniškai naudinga sinergistinė farmakodinaminė sąveika.

Sąveika su tiazolidinedionais (glitazonais)

Yra kliniškai aprobuotų derinių.

Sąveika su SGLT -2 inhibitoriais (gliflozinais)
Sąveikos rezultatas. Derinys labiau sumažina glikuoto hemoglobino ir gliukozės nevalgius koncentraciją, kūno svorį, lyginant su monoterapija DPP-4 ar SGLT2 inhibitoriais. Be to, derinys mažina albumino išskyrimą su šlapimu.
Klinikinė reikšmė. Sinergistinė farmakodinaminė sąveika. Yra kliniškai aprobuotų fiksuotų derinių. Farmakokinetinės sąveikos neaprašytos.

Sąveika su GLP-1 agonistais
Dėl panašaus poveikio derinys nevartotinas.

Sąveika su insulinu
Sąveikos rezultatas. Veiksmingesnė diabeto kontrolė (sumažėjęs insulino rezistentiškumas,
poreikis, mažesnė glikuoto hemoglobino ir gliukozės koncentracija plazmoje, nedidelis hipoglikemijos ir svorio prieaugio pavojus).
Mechanizmas. Teigiama terapiniu požiūriu sinergistinė farmakodinaminė sąveika.

DPP-4 inhibitorių sąveika su kitais vaistais
Atskirų DPP-4 inhibitorių farmakokinetika (ypač metabolizmas) gali skirtis, pvz., saksagliptiną ir vildagliptiną metabolizuoja citochromo P-450 šeimos fermentai CYP3A4/5, todėl galima kliniškai reikšminga sąveika su minėtų fermentų inhibitoriais ar induktoriais. Per inkstus su
šlapimu šalinami gliptinai (pvz., linagliptinas) yra nešiklių (P-glikoproteino, OAT ir kt.) substratai, todėl teoriškai įmanoma jų sąveika su vaistais P-glikoproteino, OAT (ir kitų nešiklių) inhibitoriais ar induktoriais.

Saksagliptino sąveikos su kitais vaistais

Sąveika su CYP 3A4/5 induktoriais (rifampicinu ir kt.)
Sąveikos rezultatas. Silpnesnis saksagliptino hipoglikeminis poveikis, mažesnis gydymo
efektas.
Saksagliptino vartojant kartu su stipriu CYP3A4/5 induktoriumi rifampicinu, saksagliptino
Cmax sumažėjo 53 %, „plotas po kreive“ (AUC) – 76 %, o jo aktyvaus metabolito ekspozicijai ir plazmos DPP-4 aktyvumo slopinimui dozės intervale rifampicinas įtakos nedarė.

Saksagliptino ir kitų CYP3A4/CYP3A5 induktorių (pvz., karbamazepino, deksametazono,
fenobarbitalio, fenitoino) vartojimas kartu netirtas ir gali sukelti saksagliptino koncentracijos plazmoje sumažėjimą bei jo pagrindinio metabolito koncentracijos plazmoje padidėjimą.
Jeigu saksagliptino vartojama kartu su stipriu CYP3A4/CYP3A5 induktoriumi, turi būti atidžiai įvertinta glikemijos reguliacija.

Sąveika su CYP 3A4/5 inhibitoriais (ketokonazolu, diltiazemu ir kt.)
Sąveikos rezultas. Žymiai padidėjusi saksagliptino koncentracija plazmoje, hipoglikemijos pavojus. Saksagliptino vartojant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4/5 inhibitoriumi diltiazemu, saksagliptino Cmax padidėjo 63 %, „plotas po kreive“ – 2,1 karto, jo aktyvaus metabolito atitinkamos reikšmės sumažėjo atitinkamai 44 % ir 34 %.
Saksagliptino vartojant kartu su stipriu CYP3A4/5 inhibitoriumi ketokonazolu, saksagliptino Cmax padidėjo 62 %, AUC – 2,5 karto, jo aktyvaus metabolito atitinkamos reikšmės sumažėjo atitinkamai 95 % ir 88 %.
Taip pat aprašytos reikšmingos saksagliptino sąveikos su kitais stipriais CYP3A4/5 inhibitoriais (su antiretrovirusiniais vaistais /ypač ritonaviru/, verapamiliu, nifedipinu, itrakonazoliu, eritromicinu, klaritromicinu ir kai kuriais kitais makrolidų grupės antibiotikais).

Kliniškai reikšminga ir net pavojinga sąveika. Rekomenduojama stebėti galimos hipoglikemijos požymius, gliukozės koncentraciją plazmoje; reikalui esant, mažinti saksagliptino (ir/ar kitų antidiabetinių vaistų, jeigu jie vartojami kartu) dozę. Jei saksagliptino skiriama su stipriais
CYP3A4/5 inhibitoriais, jo dozė neturėtų viršyti 2,5 mg.

Sąveika su P-glikoproteino inhibitoriais (ciklosporinu ir kt.)
Fermentas CYP3A4 ir nešiklis P-glikoproteinas yra tarpusavyje susiję: CYP3A4 inhibitoriai dažniausiai slopina ir P-glikoproteiną (bei neretai ir kitus nešiklius, pvz., OAT ir OATP).
Ciklosporinas yra stiprus tiek CYP3A4, tiek ir P-glikoproteino inhibitorius. Todėl tikėtina, kad ciklosporinas, slopindamas saksagliptino (P-glikoproteino substrato) metabolizmą ir pernašą per inkstų epitelį, gali didinti saksagliptino koncentraciją plazmoje. Antra vertus, kokių nors duomenų apie reikšmingą saksagliptino ir ciklosporino sąveiką, susijusią su P-glikoproteino
slopinimu, rasti nepavyko.

Kitos saksagliptino sąveikos
Tyrimų in vitro metu saksagliptinas ir jo pagrindinis metabolitas neslopino CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4 bei neindukavo CYP1A2, 2B6, 2C9 ir 3A4.
Su sveikais asmenimis atliktų tyrimų metu metforminas, glibenklamidas, pioglitazonas, digoksinas, simvastatinas, omeprazolas, antacidiniai vaistai bei famotidinas reikšmingos įtakos saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito farmakokinetikai neturėjo. Be to, saksagliptinas neturėjo reikšmingos įtakos metformino, glibenklamido, pioglitazono, digoksino, simvastatino,
sudėtinių geriamųjų kontraceptikų veikliųjų medžiagų (etinilestradiolio ir norgestimato), diltiazemo ir ketokonazolo farmakokinetikai.
Specialių rūkymo, dietos, augalinių preparatų ir alkoholio vartojimo įtakos saksagliptino
farmakokinetikai tyrimų neatlikta.

Sitagliptino, vildagliptino, linagliptino ir alogliptino sąveikos su kitais vaistais
Išskyrus linagliptiną, kuris nestipriai slopina CYP3A4, ir sitagliptiną, kurio metabolizme
tam tikrą vaidmenį vaidina minėtas fermentas, citochromo P-450 šeimos fermentai kitų gliptinų nemetabolizuoja.
Taigi, visų gliptinų farmakokinetinės sąveikos su CYP3A4 inhibitoriais ar induktoriais laikomos mažai reikšmingomis.