Meniu

Antiaritminiai preparatai yra heterogeninė vaistų klasė. Populiariausia yra Vaughan- Williams klasifikacija, pagal kurią visi antiaritminiai vaistai skirstomi į 5 grupes.

I – natrio kanalų blokatoriai (papildomai skirstomi į 3 poklases – Ia/pvz., LT neregistruotas chinidinas/, Ib /lidokainas/ ir Ic/propafenonas, flekainidas/).

II – betaadrenoblokatoriai (žr. atitinkamą skyrių).

III – ilginantys repoliarizaciją (pvz., amjodaronas, vernakalantas).

IV – kalcio kanalų blokatoriai (verapamilis, diltiazemas – žr. atskirą skyrių).

V – kiti arba įvairūs (digoksinas, adenozinas).

Bendros pastabos

Daugelį antiaritminių preparatų metabolizuoja kepenų citochromo P-450 šeimos fermentai. Be to, patys antiaritminiai preparatai (pvz., amjodaronas, propafenonas) slopina daugelio šios šeimos fermentų (pvz., CYP 2D6) aktyvumą. Skiriant antiaritmikus su kitais vaistais, kuriuos metabolizuoja minėti fermentai, gali stipriai didėti jų koncentracija kraujyje. Daugelis antiaritminių vaistų ilgina QT intervalą, todėl gali būti reikšminga farmakodinaminė sąveika su kitais QT intervalą ilginančiais vaistais (gyvybei pavojingų polimorfinių skilvelinių aritmijų, torsade de pointes, pavojus; žr. žemiau).

Farmakodinaminė sąveika galima su visais vaistais, kurie slopina miokardo kontrakciją ir laidumą (su kitais antiaritminiais preparatais, betablokatoriais, nedihidropiridininiais kalcio antagonistais ir pan.).

Vaistai pateikiami abėcėlės tvarka.

ADENOZINAS

Švirkščiamas ar lašinamas į veną adenozino tirpalas vartojamas paroksizminei supraventrikulinei tachikardijai nutraukti. Jo infuzija į veną turi būti atliekama per atskirą intraveninę sistemą.

Kardiologijoje taip pat gali būti vartojamas diagnostiniais tikslais.

Sąveika su kitais vaistais

Dipiridamolis stiprina adenozino poveikį. Adenozinas taip pat sąveikauja su kofeinu ir teofilinu (pastarieji silpnina adenozino poveikį). Tuo pat metu vartojančiam teofilino pacientui AV blokadai sukelti gali prireikti šiek tiek didesnės adenozino dozės.

Kofeinas yra silpnas adenozino receptorių antagonistas, tai reiškia, kad kartu vartojant kofeino galimi individualūs reikalingos adenozino dozės pokyčiai. Pageidautina, kad 12 valandų prieš adenozino vartojimą diagnostikai nebūtų valgomas kofeino turintis maistas ir geriami jo turintys gėrimai.

Vaistai, kurie slopina A-V laidumą (betablokatoriai, digoksinas, verapamilis, diltiazemas), vartojami kartu su adenozinu, gali provokuoti A-V blokadas.

Pastarosios sąveikos gali būti kliniškai reikšmingos.

Šaltiniai: Adenosine Life Medical 5 mg/ml injekcinis ar infuzinis tirpalas. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Roelke M., Yurchak P. M. Adenosine and Supraventricular Tachycardia. N Engl J Med. 1992; 326:1221-1222.

Trujillo T. C., Nolan P. E. Antiarrhytmic Agents. Drug Interactions of Clinical Significance. Drug Safety. 2000 Dec;23(6):509-532.

AMJODARONO SĄVEI KA SU KITAIS VAISTAIS

Amjodaroną metabolizuoja kepenų citochromo P-450 šeimos fermentas CYP3A4. Be to, amjodaronas stipriai slopina šios šeimos fermentus CYP 3A4, CYP2C9, CYP2D6 ir CYP1A2. Sąveika įmanoma su visais vaistais, kuriuos metabolizuoja minėti fermentai.

Amjodaronas taip pat slopina transporterio P-glikoproteino, atsakingo už digoksino, ciklosporino ir proteazių rezorbciją iš žarnyno, todėl vartojant išvardintus vaistus kartu, gali reikšmingai didėti jų koncentracija plazmoje.

Nors amjodaronas nedaug ilgina QT intervalą, bet sąveika gali būti reikšminga su kitais QT intervalą ilginančiais vaistais (gyvybei pavojingų polimorfinių skilvelinių aritmijų, torsade de pointes, pavojus; žr. žemiau).

Sąveika su kitais antiaritminiais (I ir III klasės) vaistais

Apie amjodarono sąveiką su kitais - II grupės (betablokatoriais), IV grupės (kalcio kanalų blokatoriais) ir

V grupės (digoksinu) antiaritminiais vaistais žr. Atskirus skyrius. Amiodarono sąveika su propafenonu – žr. žemiau.

Sąveika su antidepresantais

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs QT intervalas, skilvelinių aritmijų pavojus.

Komentarai.

Daugelis antidepresantų ilgina QT intervalą; farmakodinaminė sąveika.

Nepalankiausi yra tricikliai antidepresantai. Kadangi tiek amjodarono, tiek ir antidepresantų skiriama ilgą laiką, būtina periodinė EKG kontrolė.

Šaltinis: Nieuwstraten C., Labiris N. R., Holbrook A. Systematic Overview of Drug Interactions With Antidepressant Medications. Can J Psychiatry. 2006; 51 (5): 300-316. Reingardienė D., Vilčinskaitė J. Vaistai ilginantys QTc. Staigios mirties rizika. Medicina (Kaunas). 2007; 43(4):347-353.

Sąveika su antipsichotikais

Sąveikos rezultatas. Pailgėjęs QT intervalas, tam tikras skilvelinių aritmijų pavojus.

Komentarai.

Haloperidolis ir daugelis kitų antipsichotikų (chlorpromazinas, droperidolis, pimozidas, tiopiridazinas), ilgina QT intervalą. Dažniausiai tai farmakodinaminė sąveika; kadangi haloperidolį ir kai kuriuos kitus kitus antipsichotikus metabolizuoja citochromo P-450 fermentinė sistema, galima ir farmakokinetinė sąveika. Sąveika gali būti kliniškai reikšminga, jeigu yra ir kitų faktorių, ilginančių QT intervalą (hipokalemija, širdies nepakankamumas ir kt.).

Staigios mirties dėl QT intervalo pailgėjimo rizika antipsichotinius vaistus vartojantiems ligoniams yra du kartus didesnė nei visoje populiacijoje. Amjodaronas ir antipsichotikai dažniausiai skiriami ilgą laiką; rekomenduojama periodinė EKG kontrolė.

Sąveika su antiretrovirusiniais vaistais, vartojamais ŽIV-infekcijai gydyti

Sąveikos rezultatas.

Šalutinių reiškinių dėl intoksikacijos amjodaronu pavojus arba nepakankamas jo poveikis.

Komentarai. Vieni antiretrovirusiniai vaistai, pvz., ŽIV-proteazės inhibitoriai slopina CYP3A4 (ir kitus fermentus), kuris metabolizuoja amjodaroną, kai kurie kiti, priešingai, juos indukuoja . Sąveika kliniškai reikšminga, su daugeliu ŽIV-proteazės inhibitorių - pavojinga. Žmogaus igyto imunodeficito infekcijai gydyti dažniausiai vartojami kelių antiretrovirusinių (įskaitant ŽIV-proteazės inhibitorius) deriniai; gydymas trunka ilgą laiką. Kaip taisyklė ŽIV-proteazės inhibitorius su amjodaronu vartoti draudžiama. Dėl kitų antiretrovirusinių vaistų sąveikos su amjodaronu žr. atskirų antiretrovirusinių vaistų „preparato charakteristikų santrauką“.

Naccarato M. et al. Amiodarone and concurrent antiretroviral therapy: a case report and review of the literature. Antivir Ther. 2014;19(4):329-39..

Sąveika su betablokatoriais

Sąveikos rezultatas.

Galima bradikardija, atrioventrikulinė blokada, kiti laidumo sutrikimai, širdies nepakankamumo paūmėjimas.

Komentarai.

Amjodarono metabolitas slopina CYP2D6, kuris metabolizuoja daugelį lipofilinių betablokatorių (pvz., metoprololį). Dėl sąveikos didėja betablokatoriaus koncentracija plazmoje ir betaadrenoreceptorių blokados intensyvumas. Taip pat reali ir farmakodinaminė sąveika. Rekomenduojama stebėti pacientą dėl bradikardijos, periodiškai užrašyti EKG. Derinant karvedilolį su amjodaronu, statistiškai patikimo šalutinių reiškinių (hipotenzijos, blokadų, bradikardijos, širdies nepakankamumo) padažėjimo, lyginant su monoterapija nenustatyta. Derinyje išliko teigiamas karvedilolio poveikis kairiojo skilvelio išvarymo frakcijai. Farmakokinetinė sąveika su kepenyse mažai metabolizuojamais hidrofiliniais betablokatoriais (pvz., atenololiu, celiprololiu, nadololiu, sotaloliu) vargiai tikėtina.

Šaltinis: Krum H. et al. Efficacy and safety of carvedilol in patients with chronic heart failure receiving concomitant amiodarone therapy. Australia/ New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. J Card Fail. 1998 Dec;4(4):281-8.

Sąveika su ciklosporinu

Sąveikos rezultatas.

Reikšmingai (iki 2-3 kartų) padidėjusi ciklosporino koncentracija plazmoje.

Komentarai.

Manoma, kad amjodaronas slopina ciklosporiną metabolizuojančius fermentus CYP3A9 ir ypač CYP3A4, dėl to reikšmingai didina ciklosporino koncentraciją plazmoje ir šalutinių reiškinių dažnumą. Sąveika kliniškai reikšminga. Rekomenduojama stebėti pacientą dėl ciklosporino sukeliamų šalutinių reiškinių (hipertenzijos ir kt.) ir stebėti jo koncentraciją plazmoje.

Šaltinis: Chitwood K. K., Abdul-Haqq A.J., Heim-Duthoy K. L. Cyclosporineamiodarone interaction. Ann Pharmacother. 1993 May;27(5):569-71.

Sąveika su digoksinu

Digoksino šiuo metu dažniausiai skiriama mažomis dozėmis (0,25 mg/parą) širdies nepakankamumui gydyti; prieširdžių virpėjimo atveju vartojamas tik ritmui suretinti. Amjodaronas slopina digoksino klirensą ir gali didinti digoksino koncentraciją plazmoje. Rekomenduojama stebėti digoksino perdozavimo požymius. Taip pat žr. atskirą skyrių „Digoksinas“.

Šaltinis: Nademanee K. et al. Amiodarone-digoxin interaction: clinical significance, time course of development, potential pharmacokinetic mechanisms and therapeutic implications. Am Coll Cardiol. 1984 Jul;4(1):111-6.

Sąveika su geriamaisiais Antikoaguliantais (vitamino K antagonistais)

Sąveikos rezultatas.

Reikšmingai padidėjusi varfarino koncentracija kraujyje ir pailgėjęs tarptautinis normalizavimo indeksas (TNS).

Komentarai.

Kliniškai reikšminga sąveika paprastai pasireiškia po 1-2, didžiausia – po 7 savaičių. Būtina periodiškai stebėti kraujo krešėjimo rodiklius. Dažniausiai varfarino dozę tenka mažinti 20-30 %.

Šaltinis: Jenkins A. T., Oliphant C. Amiodarone Drug Interactions. Consultant360. December 2006; 46(14)www.consultant360.com/ Volume 46 - Issue 14 - December 2006.

Sąveika su greipfrutų sultimis

Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi amjodarono koncentracija plazmoje, sumažėjęs (!) antiaritminis amjodarono poveikis.

Komentarai. Greipfrutų sultys slopina fermentą CYP3A4, kuris verčia amjodaroną aktyviu metabolitu, N-desetilamjodaronu. Sąveika kliniškai reikšminga ir gali būti pavojinga.

Šaltinis: Libersa C. C. et al. Dramatic inhibition of amiodarone metabolism induced by grapefruit juice. Br J Clin Pharmacol. 2000;49:373–8.

Sąveika su propafenonu

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs QT intervalas, aritmijų pavojus.

Komentarai.

Klinikinė situacija galima, kai nežiūrint į tai, kad pacientas pastoviai vartoja amjodaroną, jam atsiranda prieširdžių virpėjimas/plazdėjimas; tuomet neretai tenka papildomai skirti propafenono. Amjodarono ir propafenono vartojimas kartu gali turėti neigiamos įtakos laidumui ir repoliarizacijai, ir provokuoti proaritminį poveikį (farmakodinaminė sąveika). Farmakokinetinė sąveika (per CYP3A4) greičiausiai nėra labai svarbi. Sąveika kliniškai reikšminga. Stebėti EKG.

Šaltinis: drug interaction checker. www.drugs.com

Sąveika su statinų grupės preparatais

Sąveikos rezultatas.

Didėja miopatijos ir rabdomiolizės pavojus.

Komentarai.

Daugelį statinų (simvastatiną, lovastatiną, atorvastatiną) metabolizuoja kepenų fermentas CYP3A4, tuo tarpu amjodaronas slopina šio fermento aktyvumą ir taip didina statinų koncentraciją serume. Sąveika apibūdinama kaip „pavojinga“, rabdomiolizės simptomų atsiradimas labiausiai tikėtinas po 2 gydymo savaičių. Rekomenduojama vartoti minimalias statinų (pvz., simvastatino 20 mg) dozes ir stebėti pacientus dėl rabdomiolizės simptomų (raumenų skausmų, silpnumo, pilvo skausmo, vėmimo ir kt.). Kaip saugesnę alternatyvą geriau rinktis pravastatiną, rozuvastatiną ar fluvastatiną, kurie nėra metabolizuojami minėto fermento ir taip išvengti pavojingos sąveikos.

Šaltiniai: Marot A. et al. Concomitant use of simvastatin and amiodarone resulting in severe rhabdomyolysis: a case report and review of the literature. Acta Clin Belg. 2011 Mar-Apr;66(2):134-6. Roten L. et al. Rhabdomyolysis in association with simvastatin and amiodarone. Ann Pharmacother. 2004 Jun;38(6):978-81. Epub 2004 Apr 6.

DRONEDARONAS

Amjodarono struktūrinis analogas, neturintis jodo ir pasižymintis trumpesniu poveikiu. Metabolizuojamas kepenyse daugiausia CYP3A4 (mažiau – CYP2D6), kurį dar ir slopina. Todėl dronedaronas reikšmingai sąveikauja su CYP3A4 inhibitoriais, didindamas alprazolamo, karbamazepino, dihidropiridininių kalcio antagonistų, ciklosporino, statinų ir digoksino koncentracijas plazmoje. Verapamilis ir diltiazemas didina dronedarono koncentraciją plazmoje. Dronedaronas kontraindikuotinas pacientams, kurie kartu vartoja stiprius CYP3A4 inhibitorius (ketokonazolį, itrakonazolį, ciklosporiną, klaritromiciną, vorikonazolį, pozakonazolį, telitromiciną, nefazodoną ir ritonavirą). Dronedaronas taip pat sustiprina dabigatrano antikoaguliacinį poveikį (žr. toliau). Dronedaronas taip pat yra stiprus nešiklio P-glikoproteino inhibitorius.

Sąveika su betablokatoriais (metoprololiu, propranololiu) Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi metoprololio koncentracija, žymi bradikardija ir kt.

Komentarai.

Dronedaronas nestipriai slopina CYP2D6, kuris metabolizuoja daugelį lipofilinių betablokatorių (įskaitant metoprololį, propranololį ir kt.). Be to, galima ir farmakodinaminė sąveika dėl poveikio laidžiajai sistemai, miokardo kontrakcijai ir pan. Sąveikos klinikinė reikšmė – vidutinė. Rekomenduojama stebėti betablokados požymius, EKG ir pan.

Šaltinis: Damy T. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between metoprolol and dronedarone in extensive and poor CYP2D6 metabolizers healthy subjects. Fundam Clin Pharmacol. 2004 Feb;18(1):113-23.

Sąveika su digoksinu

Sąveikos rezultatas.

Reikšmingai (nuo 1,7 iki 2,5 karto) padidėjusi digoksino koncentracija plazmoje.

Komentarai.

Dronedaronas slopina nešiklį P-glikoproteiną, kuris vaidina esminį vaidmenį digoksino eliminacijoje. PALLAS tyrimo (nutrauktas prieš laiką) rezultatai rodo, kad dronedarono ir digoksino derinys didina širdies nepakankamumo ir mirties nuo aritmijų riziką. Sąveika reikšminga, jei abudu vaistai vartojami ilgą laiką. Būtina stebėti intoksikacijos digoksinu požymius; jei reikia, mažinti digoksino dozę.

Šaltinis: El Maghawry M., Farouk M. Dronedarone-digoxin interaction in PALLAS: A foxglove connection? Glob Cardiol Sci Pract. 2015 Jan 26;2015:4.

Sąveika su geriamaisiais antikoaguliantais (varfarinu, acenokumaroliu, dabigatranu)

Sąveikos su kumarino dariniais rezultatas.

Pailgėjęs TNS.

Komentarai.

Tiek varfariną, tiek dronedaroną tam tikru laipsniu metabolizuoja CYP2D9; dronedaronas dar ir slopina pastarojo aktyvumą. Kadangi dronedaronas nėra toks stiprus CYP2D9 inhibitorius kaip amjodaronas, jo sąveika su vitamino K antagonistais yra mažiau reikšminga. Vis dėlto kliniškai reikšmingi tarptautinio normalizuoto santykio padidėjimai (≥5) paprastai buvo užregistruoti 1 savaitę pradėjus vartoti dronedaroną. Todėl TNS turi būti atidžiai stebimass pradėjus vartoti dronedaroną pacientams, vartojantiems vitamino K antagonistus. Dronedaronas slopina nešiklį P-glikoproteiną, kuris svarbus dabigatrano eliminacijoje. Todėl dronedaronas sustiprina dabigatrano antikoaguliacinį poveikį.

Gamintojas draudžia dronedaroną derinti su dabigatranu.

Šaltiniai: Shirolkar S. C., Fiuzat M., Becker R. C. Dronedarone and vitamin K antagonists: a review of drug-drug interactions. Am Heart J. 2010 Oct;160(4):577-82.

Gandhi P. K., Gentry W. M., Bottorff M. B. Dabigatran-dronedarone interaction in a spontaneous reporting system. J Am Pharm Assoc. 2013 Jul-Aug;53(4):414-9.

Sąveika su greipfrutais ar jų sultimis

Kartotinės greipfrutų sulčių dozės po 300 ml tris kartus per parą sąlygojo 3 kartus (!) padidėjusią dronedarono ekspoziciją, todėl dronedaroną vartojančius pacientus reikia įspėti, kad gydymo metu nevartotų greipfrutų sulčių.

Komentarai.

Greipfrutų sulčių veikliosios medžiagos stipriai slopina CYP3A4. Sąveika kliniškai reikšminga ar net pavojinga.

Sąveika su nedihidropiridininiais kalcio kanalų blokatoriais

Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi dronedarono koncentracija plazmoje.

Komentarai.

Tiek diltiazemas, tiek ir (labiau) verapamilis slopina CYP3A4. Tokiems pacientams reikia skirti mažesnes verapamilo ar diltiazemo dozes ir stebėti EKG pokyčius. Sąveika su dihidropiridininiais kalio antagonistais (nifedipinu ir kt.) yra laikoma mažai reikšminga.

Šaltinis: Multaq. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su statinais (simvastatinu ir kt.)

Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi (nuo 2 iki 4 kartų) simvastatino koncentracija plazmoje. Miopatijos ir rabdomiolizės rizika.

Komentarai.

Simvastatinas yra CYP3A4 substratas, todėl dronedaronas, slopindamas minėtą fermentą, didina simvastatino koncentraciją plazmoje. CYP3A4 reikšmė atorvastatino, lovastatino ir ypač rozuvastatino metabolizme yra pastebimai mažesnė, todėl jų sąveika su dronedaronu yra mažiau kliniškai reikšminga. Rekomenduojama neviršyti 10 mg simvastatino dozės.

Šaltinis: Multaq. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Sąveika su polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją (torsade de pointes) sukeliančiais vaistiniais preparatais

Dronedarono draudžiama skirti kartu su kartu su vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją (torsade de pointes), tokiais kaip fenotiazinai, cizapridas, bepridilis, tricikliai antidepresantai, terfenadinas ar kai kurie geriamieji makrolidai (tokie kaip eritromicinas), I ir III klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai.

Šaltinis: Multaq. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt

Flekainidas

Ic klasės antiaritminis vaistas, turintis vietiniai anestezuojančių savybių. Metabolizuojamas kepenyse (CYP2D6 ir mažiau CYP1A2). Biotransformacijos intensyvumas ir klinikinis poveikis priklauso nuo CYP2D6 genotipo. Išskiriamas nepakitusio flekainido (30 %) ir mažai aktyvių metabolitų pavidalu daugiausiai su šlapimu per inkstus. Jis taip pat yra P-glikoproteino substratas. Flekainido eliminacija per inkstus reikšmingai priklauso nuo šlapimo pH: rūgštinančios medžiagos esminiai pagreitina vaisto išskyrimą. Nors 1991 m. atlikta CAST Studija nustatė, kad flekainidinas didina juo gydomų ligonių mirštamumą, šiuos metu laikoma, kad tai yra pirmojo pasirinkimo vaistas prieširdžių virpėjimui nutraukti pacientams, kuriems nėra reikšmingų kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimų ir kurie neserga koronarine širdies liga.

Šaltiniai: Conard GJ, Ober RE. Metabolism of flecainide. Am J Cardiol. 1984;53:41B–51B.

Doki K. et al. Effects of CYP2D6 genotypes on age-related change of flecainide metabolism: involvement of CYP1A2-mediated metabolism. Br J Clin Pharmacol. 2009;68:89-96.

Aliot E. et al. Twenty-five years in the making: flecainide is safe and effective for the management of atrial fibrillation. Europace. 2011 Feb; 13(2): 161–173.

Sąveika su alkoholiu

Stipresnis flekainido kardiodepresinis poveikis.

Šaltinis: Flecainide acetate. Summary of Product Characteristics. https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24452

Sąveika su antiaritmikais (amjodaronu, propafenonu)

Flekainido derinti su I klasės antiaritminiais vaistais draudžiama. Kai flekainido skiriama kartu su amjodaronu, pirmojo dozė turi būti sumažinta 50 %, o ligonį būtina stebėti dėl šalutinių reiškinių. Mat, amjodaronas stipriai slopina CYP2D6, kuris metabolizuoja flekainidą. Tokiais atvejais rekomenduojama stebėti ne tik EKG, bet ir flekainido koncentraciją plazmoje. Kliniškai reikšminga farmakokinetinė ir farmakodinaminė sąveika. Flekainidas, slopindamas CYP2D6, didina propafenono koncentraciją plazmoje. Kliniškai reikšminga farmakodinaminė ir farmakokinetinė sąveika.

Šaltiniai: Shea P. et al. Flecainide and amiodarone interaction. J Am Coll Cardiol. 1986 May;7(5):1127-30. Drug interaction checker. www.rxlist.com

Sąveika su antidepresantais (SSRI )

Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi flekainido koncentracija plazmoje ir šalutinis poveikis.

Komentarai.

SSRI (paroksetinas, fluoksetinas ir kai kurie kiti) slopina CYP2D6. Stebėti EKG, paciento būklę.

Šaltiniai: Tsao Y. Y., Gugger J. J. Delirium in a patient with toxic flecainide plasma concentrations: the role of a pharmacokinetic drug interaction with paroxetine. Ann Pharmacother. 2009 Jul;43(7):1366-9.

Sąveika su betablokatoriais

Sąveikos rezultatas.

Stipresnis neigiamas chrono-, dromo-, dromo- ir inotropinis poveikis. Flekainidas didina kartu vartojamo propranololio koncentraciją plazmoje, o pastarasis – flekainido. Kliniškai reikšminga farmakodinaminė ir farmakokinetinė sąveika, įskaitant ir betablokatorių akių lašus.

Šaltiniai: Minish T., Herd A. Symptomatic bradycardia secondary to interaction between topical timolol maleate, verapamil, and flecainide: a case report. J Emerg Med. 2002 Apr;22(3):247-9.

Holtzman J.L. et al. Application of second-order polynomial equations to the study of pharmacodynamic interactions: the effect of flecainide acetate and propranolol on cardiac output and vascular resistance. J Pharmacol Exp Ther. 1984;231(2):286-90.

Sąveika su digoksinu

Flekainidas nereikšmingai didina digoksino koncentraciją plazmoje.

Šaltinis: Weeks C. E. et al. The effect of flecainide acetate, a new antiarrhythmic, on plasma digoxin levels. J Clin Pharmacol. 1986 Jan;26(1):27-31.

Rūkymo įtaka flekainido poveikiui

Rūkymas indukuoja kepenų fermentus, todėl rūkantiesiems flekainido poveikis gali būti silpnesnis.

Šaltinis: Holtzman JL et al. Identification of drug interactions by metaanalysis of premarketing trials: the effect of smoking on the pharmacokinetics and dosage requirements for flecainide acetate. Clin Pharmacol Ther. 1989 Jul;46(1):1-8.

Sąveika su tiazidiniais diuretikais

Sąveika aprašyta su bendroflumetiazidu. Tiazidinių diuretikų (greičiausiai, ir kilpinių) sukeliama hipokalemija provokuoja flekainido kardiotoksiškumą. Kliniškai reikšminga sąveika. Rekomenduojama stebėti kalio koncentraciją serume bei paciento būklę.

Šaltinis: Khavandi A., Walker P. R. Flecainide cardiotoxicity precipitated by electrolyte imbalance. Caution with thiazide diuretics. Emerg Med J. 2007;24(5):e26.

Flekainidas su verapamiliu

Stipresnis neigiamas chrono, dromo-, batmo- ir inotropinis poveikis (farmakodinaminė sąveika). Verapamilis slopina CYP3A4, todėl gali pastebimai didinti flekainido koncentraciją plazmoje (farmakokinetinė sąverika). Vengtinas vartoti derinys.

Šaltinis: Flecainide acetate. Summary of Product Characteristics. https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24452

Sąveika su fermentų (CYP 2D6) induktoriais

Klinikiniai duomenys rodo, kad stiprūs CYP2D6 induktoriai (fenobarbitalis, fenitoinas, karbamazepinas) pagreitina flekainido išskyrimą ne daugiau kaip 30 %. Sąveika greičiausiai mažai reikšminga.

Šaltinis: Flecainide acetate. Summary of Product Characteristics. https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24452

ŽIV-proteazės inhibitoriai

Sąveikos rezultatas.

Reikšmingai padidėjusi flekainido koncentracija plazmoje ir su tuo susijusi šalutinių reiškinių rizika. Komentarai. Daugelis antiretrovirusinių vaistų (pirmiausiai, ritonaviras, kuris yra beveik visuose deriniuose ŽIV infekcijai gydyti) stipriai slopina kepenų fermentų ir nešiklio P-glikoproteino aktyvumą. Kliniškai reikšminga, daugeliu atvejų pavojinga sąveika (žr. atskirų antiretrovirusinių vaistų „preparatų charakteristikų santraukas“).

Flecainide acetate. Summary of Product Characteristics. https://www. medicines.org.uk/emc/medicine/24452

LIDOKAINAS

Ib klasės antiaritminis preparatas, vietinis anestetikas. Metabolizuojamas kepenyse (CYP1A2 ir mažesniu laipsniu CYP3A4).

Orlando R. et al. Cytochrome P450 1A2 is a major determinant of lidocaine metabolism in vivo: Effects of liver function. Clin Pharmacol & Ther. 2004;75,80–88;

Sąveika su amjodaronu

Kai amjodaronu gydomiems pacientams skiriama lidokaino į veną, farmakokinetinės sąveikos nestebėta. Tam tikros reikšmės gali turėti abiejų vaistų neigiamas inotropinis ir dromotropinis poveikis. Antra vertus, kai amjodarono skiriama lidokaino infuzijomis gydomiems pacientams, gali didėti lidokaino koncentracija plazmoje ir rastis pastarojo perdozavimo

požymių. Amjodaronas slopina CYP3A4, kuris metabolizuoja lidokainą. Literatūros duomenys prieštaringi; sąveika greičiausiai kliniškai mažai reikšminga.

Šaltiniai: Ha H. R. et al. Interaction between amiodarone and lidocaine. J Cardiovasc Pharmacol. 1996 Oct;28(4):533-9.

Nattel S. et al. Absence of pharmacokinetic interaction between amiodarone and lidocaine. Am J Cardiol. 1994 Jan 1;73(1):92-4.

Siegmund J. B., Wilson J. H., Imhoff T. E. Amiodarone interaction with lidocaine. J Cardiovasc Pharmacol. 1993;21(4):513-5.

Sąveika su antipsichoziniais preparatais

Jei pacientas tuo pat metu yra gydomas antipsichoziniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą (pvz., pimozidu, sertindolu, olanzapinu, kvetiapinu, zotepinu), prenilaminu, adrenalinu (jei jo netyčia sušvirkščiama į veną), ar 5-HT3 antagonistais (pvz., tropisetronu, dolasetronu), gali didėti skilvelių aritmijos rizika.

Šaltinis: Lidocaine Grindeks. Preparato charakteristikų santrauka, www.vvkt.lt

Sąveika su antiretrovirusiniais vaistais

Sąveikos rezultatas.

Šalutinių reiškinių dėl intoksikacijos lidokainu pavojus.

Komentarai.

ŽIV-proteazės inhibitoriai (ir daugelis kitų antiretrovirusinių vaistų) slopina CYP3A4 (ir kitus fermentus), kuris metabolizuoja lidokainą. Sąveika kliniškai pavojinga. Žmogaus igyto imunodeficito infekcijai gydyti dažniausiai vartojami kelių antiretrovirusinių (įskaitant ŽIV-proteazės inhibitorius) deriniai; gydymas trunka ilgą laiką. Kaip taisyklė antiretrovirusinius vaistus (įskaitant ŽIV-proteazės inhibitorius) su lidokainu vartoti draudžiama (žr. atskirų antiretrovirusinių vaistų „preparato charakteristikų santrauką“).

Šaltinis: drug interaction checker. www.drugs.com

Sąveika su betablokatoriais

Sąveikos rezultatas.

Padidėjusi lidokaino koncentracija plazmoje ir intoksikacijos požymiai.

Komentarai.

 

Kliniškai reikšminga sąveika gali pasireikšti, kai betablokatoriais gydomiems ligoniams skiriama lidokaino infuzija. Betablokatoriai mažina minutinį tūrį, kepenų kraujotaką ir taip lėtina lidokaino metabolizmą ir išskyrimą. Taip pat svarbus sinergistinis neigiamas poveikis miokardo kontrakcijai ir laidumui. Lidokaino infuzijos metu stebėti pacientus dėl jo šalutinių reiškinių (galvos svaigimo, mieguistumo, hipotenzijos ir kt.); juos pastebėjus, mažinti infuzijos greitį.

Šaltinis: Conrad K. A. et al. Lidocaine elimination: effects of metoprolol and of propranolol. Clin Pharmacol Ther. 1983 Feb;33(2):133-8.

Sąveika su opioidiniais analgetikais

(tramadoliu)

Sąveikos rezultatas. Traukulių rizika.

Komentarai.

Tramadolis, slopindamas serotonino readsorbciją, mažina traukulių slenkstį. Sąveika galima su kitais traukulių slenkstį mažinančiais vaistais (SSRI, tricikliais antidepresantais, fenotiazinų grupės antipsichotikais ir kitais neuroleptikais, CNS stimuliatoriais, fluorchinolonų grupės antibakteriniais preparatais, teofilinu ir pan.). Gal būt, provokuojamų traukulių patogenezėje svarbus vaidmuo tenka serotoninui. Sąveika kliniškai reikšminga.

Šaltiniai: Ripple M. G. et al. Lethal combination of tramadol and multiple drugs affecting serotonin. Am J Forensic Med Pathol. 2000 Dec;21(4):370-4.

Sąveika su CYP 1A2 fermento inhibitoriais

Sąveikos rezultatas.

Stipresnis lidokaino poveikis. Perdozavimo pavojus. Vaistai, kurie slopina CYP1A2 (fluvoksaminas, chinolonų klasės antibakteriniai preparatai, verapamilis), lėtina lidokaino metabolizmą ir didina jo koncentraciją plazmoje. Sąveika nereikšminga, išskyrus tuos atvejus, kai gydomiems minėtais CYP1A2 inhibitoriais pacientams skiriama lidokaino infuzija. Rekomenduojama infuzijos metu stebėti lidokaino perdozavimo simptomus ir, jeigu reikia, mažinti infuzijos greitį.

Šaltinis: Olkkola K. T. et al. The effect of erythromycin and fluvoxamine on the pharmacokinetics of intravenous lidocaine. Anesth Analg. 2005 May;100(5):1352-6.

Sąveika su citochromo P-450 šeimos fermentų induktoriais (rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu, benzodiazepinais)

Sąveikos rezultatas.

Nepakankamas lidokaino antiaritminis poveikis. Sąveikos klinikinė reikšmė greičiausiai nedidelė.

Šaltinis: Li A. P. et al. Rifampicin induction of lidocaine metabolism in cultured human hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Aug;274(2):673-7.

PROPAFENONAS

Sąveika su betablokatoriais

Sąveikos rezultatas.

Žymi bradikardija, kartais atrioventrikulinė blokada ir neurotoksinių šalutinių reiškinių (įskaitant delyrium) manifestacija dėl betablokatoriaus metabolizmo kepenyse slopinimo bei pastarojo koncentracijos serume padidėjimo (iki 2-5 kartų).

Komentarai.

Propafenonas slopina kepenų fermentą CYP2D6, kuris metabolizuoja daugelį lipofilinių betablokatorių. Šios farmakokinetinės sąveikos intensyvumas priklauso nuo paciento minėto fermento genotipo, tačiau sąveika laikoma kliniškai reikšminga. Skiriant propafenono betablokatoriais gydomiems pacientams, rekomenduojama stebėti pacientą dėl perteklinės betareceptorių blokados požymių; jiems atsiradus, mažinti betablokatorių dozes. Šios pobūdžio farmakokinetinė sąveika mažai tikėtina su hidrofiliniais betablokatoriais (pvz., atenololiu).

Šaltiniai: Duricova J. et al. Clinically important interaction between metoprolol and propafenone. Can Fam Physician. 2013 Apr;59(4):373-5.

Fisher A. A., Davis M., Jeffery I. Acute delirium induced by metoprolol. Cardiovasc Drugs Ther. 2002 Mar;16(2):161-5.

Boriani G. Et al. Atrial fibrillation: adverse effects of „pill-in-the-pocket“ treatment and propafenone-carvedilol interaction. Int J Cardiol. 2010

Apr 15;140(2):242-3;

Sąveika su antidepresantais (citaprolamu, mirtazapinu ir venfalaksinu)

Sąveikos rezultatas.

Sustiprėjęs propafenono ir/arba antidepresanto poveikis, pasireiškiantis CNS ir psichikos sutrikimais bei bradikardija ir/ar QT pailgėjimu.

Komentarai.

Minėti vaistai slopina fermentą CYP2D6, be to, propafenonas yra nešiklio P-glikoproteino inhibitorius.

Rajpurohit N. et al. Propafenone associated severe central nervous system and cardiovascular toxicity due to mirtazapine: a case of severe drug interaction. S D Med. 2014 Apr;67(4):137-9.

Garcia A. Adverse effects of propafenone after long-term therapy with the addition of citalopram. Am J Geriatr Pharmacother. 2008 Jun;6(2):96-9.

Gareri P. et al. Venlafaxine-propafenone interaction resulting in hallucinations and psychomotor agitation. Ann Pharmacother. 2008 Mar;42(3):434-8.

Sąveika su geriamaisiais antikoaguliantais (varfarinu)

Sąveikos rezultatas.

Pailgėjęs TNS, kraujavimo pavojus.

Komentarai.

Propafenonas slopina varfariną metabolizuojantį fermentą CYP2C9. Kadangi propafenonas dažniausiai skiriamas trumpą laiką, sąveikos reikšmė greičiausiai nedidelė. Skiriant abudu preparatus kartu ilgesnį laiką būtina stebėti TNS.

Šaltinis: Kates RE, Yee YG, Kirsten EB. Interaction between warfarin and propafenone in healthy volunteer subjects. Clin Pharmacol Ther. 1987 Sep;42(3):305-11.

VERNAKALANTAS

Prieširdžių greitųjų natrio ir kalio kanalų blokatorius. Infuzuojamas į veną. Metabolizuojamas kepenyse (silpnas CYP2D6 inhibitorius). Kadangi vartojamas epizodiškai, o pusinės eliminacijos periodas yra labai trumpas, sąveika su kitais vaistais mažai tikėtina. Svarbesnės sąveikos pateikiamos žemiau.

Antiaritminių vaistų skyrimas prieš arba po vernakalanto infuzijos

Vernakalanto skyrimo pacientams, kuriems likus nuo 4 iki 24 valandų iki vernakalanto infuzijos į veną buvo sušvirkšta I arba III klasės antiaritminių preparatų, rekomendacijų pateikti negalima, nes nepakanka duomenų. Pacientams, kuriems likus mažiau kaip 4 valandoms iki vernakalanto infuzijos buvo sušvirkšta į veną I arba III klasės antiaritminių vaistų, vernakalanto skirti negalima.Su injekciniu vernakalantu formalūs sąveikos tyrimai nebuvo atlikti. Klinikinio tobulinimo programos metu palaikomasis gydymas geriamaisiais antiaritmikais po vernakalanto pavartojimo buvo atidedamas mažiausiai 2 valandoms. Palaikomąjį gydymą geriamaisiais antiaritmikais atnaujinti arba pradėti galima po vernakalanto sulašinimo praėjus šiam laikotarpiui.